Меню
Яндекс.Метрика

Взаимодействие между различными лекарственными средствами

Действие некоторых лекарственных средств может быть существенно изменено введением других веществ. Такое взаимодействие может воспрепятствовать достижению поставленных перед лечением целей, вызвав усиление действия лекарственного препарата (с неблагоприятными последствиями) или же, напротив, снизив его эффективность. Взаимодействие лекарственных сре дств сл едует учитывать при дифференциальной диагностике непредвиденных реакций больного на их введение, имея в виду, что больной часто приходит к врачу, уже имея достаточный опыт приема разных лекарственных средств по поводу предшествующих заболеваний. Детальное ознакомление с историей употребления больным различных лека рств св едет к минимуму элементы непредсказуемости при проведении лечения; следует проверить применявшиеся больным лекарственные средства, а в случае необходимости обратиться к фармакологу для уточнения медикаментозного анамнеза.

Существует два основных типа взаимодействия между лекарственными средствами. ф армакокинетические взаимодействия — возникающие в результате изменения доставки лекарственных средств к местам их действия и фармакодинамические — при которых способность органов или систем-мишеней реагировать на данное лекарственное средство оказывается измененной воздействием других веществ.

Индекс взаимодействия лекарственных средств, обсуждаемых в этой главе, приведен в табл. 64-3. В нее включены те типы взаимодействий, влияние которых на больных подтверждено и проверено, а также несколько потенциально опасных типов, сведения о которых взяты из экспериментальных данных или сообщений об отдельных случаях, позволяющих предположить вероятность их существования.

Таблица 64-3. Индекс взаимодействия лекарственных средств

Лекарственное средство

Разделы главы, в котором описывается взаимодействие

Ацетогексамид

II Б

Аллопуринол

II А

р-Аминосалицилат

IA

Амиодарон

II В

Фенамин

IB

Антидепрессанты трициклические [дезипрамин (Desi-pramine), нортриптилин (Nortriptyline), имизин, доксепин (Doxepin), протриптилин (Protriptyline), амитриптилин]

IB

Кислота ацетилсалициловая

II Б , III

Азатиоприн

II А

Барбитураты (класс)

Бетанидин (Bethanidine)

IB

Карбамазепин

Левомицетин

II А

Аминазин

IB

Холестирамин

IA

Циметидин

IA, II А , IIБ

Клофибрат

II А

Клофелин

IB

Циклоспорин

Дексаметазон

Дикумарин

II А , IIБ

Дигитоксин

IA, 1Б, II В

Дигоксин

IA, II В

Тетурам

II А

Эфедрин

IB

Этанол

II А

Октадин

IB

Индометацин

III

Изониазид

II А

Каолин-пектин

IA

Кетоконазол (Ketoconazole)

IA

Лидокаин

II А

6-Меркаптопурин

II А

Фенадон

Метотрексат

II Б

Метронидазол

1Б, II А

Метирапон (Metyrapone)

Нифедипин

II А

Лекарственное средство

Разделы главы, в которых описывается взаимодействие

Нестероидные противовоспалительные лекарственные

 

 

Средства

III

Пероральные противозачаточные средства

Фенобарбитал

Бутадион

II А , IIБ

Фенитоин (дифенилхидантоин)

1Б, II А

Пироксикам (Piroxicam)

III

Калий

III

Преднизон

Пробенецид (Probenicid)

II Б

Новокаинамид

II Б

Анаприлин

III

Хинидин

1Б, II А , IIВ

Ранитидин (Ranitidine)

IA, II А

Рифампицин

IA, 1Б

Салицилаты

II Б

Спиронолактон

III

Тетрациклин

IA

Тиазидовые диуретики

III

Бутамид

II А

Триамтерен

III

Верапамил

II В

Варфарин (Warfarin)

1Б, II А , III

I. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие сниженное поступление лекарственного средства к месту его действия. А. Нарушение всасывания в пищеварительном тракте. Холестирамин (ионообменная смола) связывает тироксин, трийодтиронин и сердечные гликозиды с достаточно высокой степенью сродства, нарушая тем самым процесс их всасывания из пищеварительного тракта. Возможно, что подобное действие холестирамина распространяется и на другие лекарственные средства, в связи с чем применять его больному в течение 2 ч после введения лекарственных препаратов не рекомендуется. Ионы алюминия, присутствующие в антацидных средствах, образуют нерастворимые комплексы с тетрациклинами, предотвращая тем самым их всасывание. Абсорбцию тетрациклинов таким же образом блокируют ионы железа. Суспензии каолин-пектина связывают дигоксин, и в тех случаях, когда эти препараты вводят одновременно, абсорбция дигоксина снижается почти вдвое. Однако если каолин-пектин ввести через 2 ч после применения дигоксина, абсорбция его не изменится.

Кетоконазол (Ketoconazole) как слабое основание хорошо растворяется только при кислом значении рН. Таким образом, антагонисты 2-гистамина, например циметидин, нейтрализуя рН желудочного содержимого, нарушают процесс растворения и последующей абсорбции кетоконазола. Аминосалицилат при пероральном введении препятствует абсорбции рифампицина, механизм этого взаимодействия неизвестен.

Нарушение всасывания приводит к уменьшению общего количества абсорбируемого лекарственного средства, снижает площадь под кривой уровней его содержания в плазме крови, пиковые концентрации в плазме, а также уменьшает концентрацию препарата при устойчивом состоянии.

Б. Индуцирование печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. В тех случаях, когда выведение лекарственного средства из организма обусловлено главным образом его метаболизмом, увеличение скорости метаболизма уменьшает количество лекарственного препарата, достигающего места своего воздействия. Преобразование большинства лекарственных сре дств бл агодаря достаточно большой массе органа, обильному кровотоку и концентрации метаболизирующих ферментов осуществляется в печени. Начальный этап метаболизма многих лекарственных сре дств пр оисходит в эндоплазматической сети вследствие наличия группы изоферментов оксидазы смешанного действия. Эти системы ферментов, содержащие цитохром Р450, посредством различных реакций, включающих ароматическое гидроксилирование, N-деметилирование, О-деметилирование и сульфооксидирование, окисляют молекулу лекарственного вещества. Продукты этих реакций, как правило, более полярны и в результате с большей легкостью экскретируются почками.

Биосинтез некоторых изоферментов оксидазы смешанного действия находится под регуляторным контролем на транскрипционном уровне, и их содержание в печени может быть индуцировано некоторыми лекарственными средствами. Фенобарбитал является прототипом таких индукторов, а все барбитураты, применяемые в клинической практике, способствуют увеличению количества изоферментов оксидазы смешанного действия. Индуцирование фенобарбиталом происходит при использовании его в дозах, составляющих всего лишь 60 мг в сутки. В результате воздействия на организм человека хлорорганических инсектицидов (например, ДДТ) и хронического употребления алкоголя индукцию оксидаз смешанного действия могут также вызывать рифампицин, карбамазепин, фенитоин и ноксирон.

Под действием фенобарбитала и других индукторов снижаются уровни содержания в плазме крови таких лекарственных средств, как варфарин, дигитоксин, хинидин, циклоспорин, дексаметазон, преднизолон (активный метаболит преднизона), пероральные противозачаточные стероиды, метадон, метронидазол и метирапон. Все эти взаимодействия имеют несомненное клиническое значение. Введение больному кумариновых антикоагулянтов достаточно рискованно в тех случаях, когда достижение соответствующего уровня активности противосвертывающей системы крови обеспечивается сочетанным действием кумаринового препарата и какого-либо лекарственного средства, индуцирующего ферменты печени. Если прекратить введение подобного индуктора, то концентрация кумаринового антикоагулянта в плазме крови возрастает, а это приведет к чрезмерному понижению свертываемости крови. Барбитураты понижают уровень содержания фенитоина в плазме крови у некоторых больных, но клинически действие таких пониженных концентраций этого препарата может не проявляться, возможно, за счет противосудорожной активности самого фенобарбитала.

Степень индуцирования метаболизма того или иного лекарственного средства неодинакова у разных индивидов. Так, у одних больных фенобарбитал вызывает заметное ускорение метаболизма, в то время как у других — весьма незначительное.

Помимо индуцирования определенных изоферментов оксидазы смешанного действия, фенобарбитал увеличивает приток крови к печени и ток желчи, активизирует гепатоцеллюлярный транспорт органических анионов. Индуцирующие вещества могут также усиливать конъюгацию лекарственных средств и билирубина.

В. Угнетение целлюлярного поглощения лекарственного средства или его связывания. Антигипертензивные лекарственные средства гуанидинового ряда — октадин и b нидин — транспортируются к месту их действия в адренергических нейронах посредством мембранной транспортной системы биогенных аминов, основная физиологическая функция которой состоит в повторном поглощении адренергического нейромедиатора. Эта транспортировка требует определенных энергетических затрат и осуществляется в зависимости от градиента концентрации. Ингибиторы поглощения норадреналина предотвращают поступление антигипертензивных средств гуанидинового ряда в адренергические нейроны, блокируя тем самым их фармакологическое действие. Поскольку трициклические антидепрессанты являются сильнодействующими ингибиторами поглощения норадреналина, сопутствующее введение клинических доз этих препаратов, включая дезипрамин, протриптилин, нортриптилин и амитриптилин, почти полностью блокирует антигипертензивное действие октадина и b нидина. Хотя доксепин и аминазин — не столь сильнодействующие ингибиторы поглощения норадреналина, как трициклические антидепрессанты, при введении их в дозах, равных или превышающих 100 мг/сут, они начинают действовать как антагонисты антигипертензивных препаратов гуанидинового ряда, причем этот эффект определяется величиной дозы. У больных с тяжелой формой гипертензии утрата контроля над величиной артериального давления в результате подобного взаимодействия этих лекарственных средств может привести к инсульту и развитию злокачественной гипертензии.

Фенамин также противодействует антигипертензивному эффекту октадина, вытесняя последний из места его действия в адренергическом нейроне (гл. 196). Эфедрин — компонент многих лекарственных сочетаний, применяемых при лечении бронхиальной астмы,—т акже противодействует фармакологическому эффекту октадина, вероятно, как посредством угнетения его поглощения, так и путем вытеснения из нейрона.

Антигипертензивное действие клофелина, снижающего артериальное давление посредством уменьшения выхода симпатолитических средств из регулирующих артериальное давление центров, расположенных в заднем мозге (гл. 196), также частично ослабляется трициклическими антидепрессантами.

II. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие повышенное поступление лекарственных средств. А. Угнетение метаболизма лекарственного средства. Если активная форма лекарственного препарата выводится главным образом в результате биотрансформации, угнетение его метаболизма приведет к уменьшению клиренса, увеличению периода полувыведения и накоплению в организме при проведении поддерживающей терапии, что вызовет развитие серьезных неблагоприятных эффектов.

Циметидин служит сильнодействующим ингибитором окислительного метаболизма варфарина, хинидина, нифедипина, лидокаина, теофиллина, фенитоина и анаприлина. Применение этих лекарственных препаратов в сочетании с циметидином приводит к развитию множества неблагоприятных реакций, чаще тяжелых. Циметидин — более сильнодействующий ингибитор оксидаз смешанного действия, чем ранитидин — антагонист — 2-гистамина. Поэтому введение ранитидина в дозах по 150 мг два раза в сутки" не вызывает угнетения окислительного метаболизма большинства лекарственных средств; в тех же случаях, когда элиминация лекарственного средства снижается, действие ранитидина менее выражено, чем действие циметидина, и не влечет за собой ощутимых фармакодинамических последствий. Однако если дозы ранитидина превышают 150 мг, наступает значительное угнетение окисления лекарственного средства.

Метаболизм фенитоица нарушается под влиянием целого ряда лекарственных препаратов. Клофибрат, фенилбутазон, хлорамфеникол, дикумарин и изониазид более чем в два раза увеличивают уровень его содержания в плазме крови при устойчивом состоянии. Расстройство метаболизма бутамида с развитием тяжелой гипогликемии может быть результатом сочетанного введения клофибрата, бутадиона и левомицетина. Нарушение свертываемости крови под действием варфарина может возникать в результате угнетения его метаболизма тетурамом, метронидазолом или бутадионом или вследствие употребления алкоголя. Варфарин вводят в организм в виде рацемической смеси, и его изомер S (—) обладает в пять раз более сильным противосвертывающим действием, чем изомер R (+). Бутадион селективно угнетает метаболизм изомера S(-), и только специальные исследования позволяют выявить значительное понижение его метаболизма, вызванное фенилбутазоном.

Азатиоприн легко превращается в организме в активный метаболит — 6-меркаптопурин, который в свою очередь окисляется ксантиноксидазой до 6-тиомочевой кислоты. Совместное введение аллопуринола (сильнодействующий ингибитор ксантиноксидазы) с азатиоприном или с 6-меркаптопурином в стандартных дозах приводит к развитию угрожающей жизни больного, токсичности (угнетению костного мозга).

Б. Угнетение выведения лекарственного средства почками. Выделение из организма целого ряда лекарственных средств осуществляется транспортными системами почечных канальцев для органических анионов. Угнетение этой канальцевой транспортной системы может привести к чрезмерному накоплению лекарственного препарата в организме. Бутадион, пробенецид, салицилаты и дикумарин конкурентно угнетают эту транспортную систему. Например, салицилат уменьшает почечный клиренс метотрексата, обусловливая тем самым его токсическое действие. Выведение пенициллина в значительной степени обеспечивается деятельностью почечных канальцев; пробенецид может угнетать эти процессы.

Угнетение циметидином канальцевой транспортной системы для катионов препятствует почечному клиренсу новокаинамида и его активного метаболита М-ацетилновокаинамида.

В. Снижение клиренса вследствие одновременного действия нескольких механизмов. Концентрации дигоксина и дигитоксина в плазме крови возрастают под действием хинидина. Происходит это главным образом по причине угнетения им почечного выведения и отчасти угнетения непочечного клиренса. Амиодарон и верапамил также увеличивают концентрацию дигоксина в плазме крови. Советанное введение хинидина с каким-либо сердечным гликозидом вызывает усиление аритмии сердца.

III. Фармакодинамические и другие взаимодействия между лекарственными средствами. В тех случаях, когда результат сочетанного действия двух лекарственных сре дств пр евышает уровень действия каждого из них, введенного по отдельности, есть основания говорить о положительном терапевтическом эффекте от взаимодействия лекарственных средств. Такие благоприятные сочетания лекарственных препаратов описаны в специальных терапевтических разделах этой книги, а настоящая глава посвящена взаимодействиям, усиливающим нежеланные эффекты. Два лекарственных средства могут совместно действовать на различные составляющие общего процесса с большим эффектом, чем любой из них в отдельности. Например, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты (аспирин) (менее 1 г в сутки) не изменяют заметно величину протромбинового времени у больных, получающих лечение варфарином. Однако дополнительное назначение аспирина подобным больным увеличивает риск развития у них кровотечения, поскольку аспирин угнетает агрегацию тромбоцитов. Таким образом, сочетание нарушенной функции тромбоцитов и угнетения системы свертывания крови увеличивает вероятность геморрагических осложнений у больных, получающих лечение варфарином.

Индометацин, пироксикам и, возможно, другие нестероидные противовоспалительные препараты препятствуют проявлению антигипертензивного действия блокаторов р-адренорецепторов, диуретиков, ингибиторов конвертирующего фермента и других лекарственных средств, вызывая тем самым повышение артериального давления, чаще всего значительное. Однако аспирин и сулиндак (Sulindac) не увеличивают артериальное давление у принимающих антигипертензивные препараты больных.

Введение в организм большого количества калия ведет к развитию более частой и более тяжелой гиперкалиемии, особенно в тех случаях, когда выведение калия уменьшается под влиянием сопутствующего лечения спиронолактоном или триамтереном.

Читать далее: Вариабельность действия лекарственных средств в зависимости от генетических различий в их метаболизме