Меню
Яндекс.Метрика

Другие физиологические и патофизиологические реакции

Термогенез. Опиатные пептиды могут играть определенную роль в развитии реакции адаптации к воздействию тепла. Долговременное воздействие высоких температур на животных, за которым следовало введение налоксона, приводило к быстрому повышению температуры тела. Пептиды, родственные эндорфину и закодированные в молекуле-предшественнике, такие как g-меланоцитстимулирующий гормон (g-МСГ), вызывают быстрое снижение температуры тела.

Стресс. Повышенные уровни содержания в сыворотке крови АКТГ и кортизола во время стресса сопровождаются повышенной секрецией b-эндорфина и b-липотропного гормона. Аналогично этому, при стрессе повышаются концентрации пролактина в сыворотке крови. Такое увеличение концентрации пролактина блокируется введением налоксона, что позволяет предположить, что вызванное стрессом выделение пролактина отчасти стимулировано эндогенными опиатами.

У некоторых видов животных вызываемое стрессом повышение аппетита блокируется налоксоном. Эндокринологическая и центральная роль либерина кортикотропного гормона (ЛКТГ) в качестве гормона стресса связывает секрецию гипофизарного b-эндорфина и b-липотропного гормона с АКТГ и кортизолом, делая их частью реакции на стресс, хотя орган (ы)- мишень для действия b-эндорфина и b-липотропного гормона неизвестен (см. рис. 69-4).

Контролирование аппетита. Эндорфины могут играть роль в нормальной регуляции аппетита и быть ответственными за нарушения пищевого режима. У мышей и крыс, страдающих генетически обусловленным ожирением, отмечается выраженное увеличение содержания b-эндорфина, b-липотропного гормона и АКТГ в гипофизе. Инъекция b-эндорфина в головной мозг таких животных или подкожная инъекция им морфина вызывает стремление к еще большему увеличению потребления пищи. Такое увеличение аппетита у животных, страдающих генетически обусловленным ожирением, отсутствующее у здоровых животных из контрольной группы, блокируется налоксоном. Снижение стремления к увеличению потребления пищи наблюдается и у людей после введения антагонистов опиатов. Местом действия эндорфина, оказывающего влияние на аппетит, по-видимому, является гипоталамус (его паравентрикулярное ядро). В дополнение к потенциальным местам действия эндорфина в центральной нервной системе опиатные рецепторы присутствуют и в пищеварительном тракте. Кроме того, b-эндорфин синтезируется в поджелудочной железе, где он стимулирует (паракринным путем) выделение инсулина, что, возможно, приводит к повышению аппетита и изменению характера утилизации глюкозы.

Артериальное давление и шок. Тяжелая степень гипотензии или шок стимулируют высвобождение из гипофиза АКТГ, b-липотропного гормона и b-эндорфина и последующее увеличение концентраций кортизола в сыворотке крови. Однако по большей части такая реакция на стресс может быть вредной для организма. При сепсисе уровни содержания иммунореактивного Р-эндорфина в сыворотке крови повышаются прежде, чем разовьется гипотензия. Введение налоксона частично или полностью восстанавливает величину артериального давления при экспериментальном геморрагическом, неврогенном (спинальном) и септическом шоке, в результате чего смертность в результате последнего снижается. Количество b-эндорфина, выделившегося из гипофиза в таких условиях, по-видимому, регулируется (по крайней мере у некоторых видов животных); введение налоксона во время опосредованного эндотоксином шока приводит к еще большему увеличению уровня содержания b-эндорфина в сыворотке крови, а это позволяет предположить, что секреция b-эндорфина находится под контролем обратной связи. Предполагаемая короткая петля угнетающей обратной связи от гипофиза к гипоталамусу может действовать через кровеносную систему, поскольку подбугорная область гипоталамуса является единственной областью головного мозга, которая лежит кнаружи от гематоэнцефалического барьера. Результаты единичного исследования позволяют предположить, что эндорфины гипофиза могут попадать в гипоталамус через гипоталамо-гипофизарную систему кровообращения, что можно рассматривать как его распространение в обратном направлении. Важно отметить, что внести свой вклад в развитие септического шока (в дополнение к эндогенным опиатам) могут несколько биохимических медиаторов: тромбоцитактивирующий фактор, метаболиты арахидоновой кислоты, кинины, иммунорегуляторные пептиды и другие вещества. Относительный вклад этих факторов в гипотензию, по-видимому, варьирует у разных видов животных. Отсюда следует, что для выяснения роли эндорфинов и энкефалинов в патофизиологии септического шока у человека необходимо проведение дальнейших исследований.

Регуляция дыхания. Опиатные рецепторы присутствуют в участках ствола мозга, ответственных за регуляцию дыхания, но роль их в этом процессе не установлена. По результатам единичного исследования, лечение налоксоном больных, страдающих хроническим обструктивным заболеванием легких, увеличивало степень вентиляторной реакции на резистентность воздушных путей и приводило к усилению одышки. Однако, согласно результатам другого исследования, налоксон не стимулировал реакцию при вдыхании двуокиси углерода. Кроме того, вентиляторная реакция на кратковременную гипоксию у здоровых взрослых людей под действием налоксона не изменялась. Все это ставит под сомнение основную роль эндорфинов в регуляции дыхания. Скорее, они могут участвовать в тонкой регулировке вентиляции и могут быть ответственны за различия в нарушениях дыхания у разных людей. И, наоборот, их действие может усиливаться при повреждении нормальных регуляторных механизмов.

Взаимодействия с иммунной системой. Эндогенные опиаты обеспечивают биохимическую связь между головным мозгом, нейроэндокринной системой и иммунной системой и могут служить объяснением концепции о том, что эмоциональный стресс сопровождается нарушением иммунного ответа, возможно, приводя к увеличению частоты случаев инфекционных заболеваний и замаски рованных злокачественных-опухолей в условиях неоптимального иммунологического надзора.

Опиатные рецепторы выявляли в гранулоцитах, лимфоцитах и моноцитах человека, и существуют определенные данные, свидетельствующие о том, что лимфоциты продуцируют b-эндорфиноподобное вещество. К сожалению, данные о потенциальной регулирующей роли опиатных пептидов в иммунном ответе противоречивы: одни указывают на их подавляющее действие, другие — на стимулирующее, в зависимости от применяемых при исследованиях систем оценки биологической эффективности. Опиатные пептиды стимулируют хемотаксис макрофагов у человека, угнетают или увеличивают пролиферацию лимфоцитов и по-разному влияют на естественную активность клеток-киллеров . Суммарное влияние опиатов на реактивность иммунной системы in vivo требует уточнения.

Клиническое значение эндогенных опиатов. Результаты исследований эндогенных опиатных пептидов позволяют надеяться на то, что эти вещества могут с успехом применяться при лечении некоторых заболеваний, в особенности связанных с репродуктивной функцией, контролированием аппетита и ожирением. Изучение путей и способов передачи болевых импульсов имеет важное значение для эффективного лечения болевых ощущений. Углубленное понимание механизма действия и клеточных реакций на опиатные пептиды может способствовать проникновению в патофизиологию привыкания, толерантности и синдрома отмены, наркотиков и помочь в разработке оптимальной терапии этих нарушений. В результате проводимых исследований природы и свойств эндогенных опиатов может быть получена информация, относящаяся к психическому здоровью и психическим заболеваниям, а исследования налоксона ставят цель сделать его средством, участвующим в лечении септического шока.

Знание химического строения молекулы эндогенных опиатов позволяет осуществить химический синтез этих веществ и их аналогов. Наиболее эффективно в клинической практике могут быть использованы аналоги, обладающие любым из следующих свойств: большой продолжительностью действия, биоусвояемостью при пероральном применении, повышенной активностью, селективностью в пределах широкого спектра действия, уменьшенной частотой побочных эффектов и отсутствием привыкания.

На основе исследования эндогенных опиатных пептидов были выяснены многие важные принципы. Биологические свойства пептида естественного происхождения зависят не только от его строения, но также и от его локализации и типа клетки, с которой он взаимодействует. Например, одно и то же химическое вещество может действовать и как нейромодулятор обезболивания, и как гормон, влияющий на секрецию гонадотропинов.

Кроме того, исследованиями системы опиатных пептидов был продемонстрирован фундаментальный фармакологический принцип. Рецепторы, которые связывают лекарственные средства, в норме взаимодействуют с эндогенными лигандами. Такие эндогенные вещества могут принадлежать к химическому классу, отличному от того класса, к которому принадлежит соответствующее лекарственное средство (например, морфин является алкалоидом, а эндорфин —п ептидом). Кроме того, эти эндогенные вещества могут быть более сильнодействующими и вызывать развитие меньшего числа побочных эффектов, чем находящееся в употреблении общепринятое фармакологическое средство. Применение этого принципа может помочь обнаружить эндогенные субстанции, обладающие действием, сходным с действием дигоксина, трициклических антидепрессантов и бензодиазепинов. Выделение таких веществ и определение их химического строения обеспечит получение новых биологически активных средств.

Читать далее: Глава 73. Нервно-психическая анорексия и булимия