Устойчивое состояние
При непрерывном введении лекарственного средства в условиях устойчивого состояния скорость введения будет равна скорости его выведения. Следовательно,
при соответствующих размерностях единиц количества, объема и времени.
Таким образом, если известен клиренс (С 1 ), можно вычислить скорость введения, необходимую для достижения данного уровня содержания лекарственного средства в плазме крови. Определение клиренса лекарственного средства обсуждается в разделе, посвященном заболеваниям почек.
В том случае, если лекарственное средство вводят дробно, приведенную выше зависимость между его концентрацией в плазме крови и количеством, вводимым за один междозовый интервал, можно выразить следующим образом:
Средняя концентрация лекарственного средства в плазме крови (Срсредняя) отражает возможные колебания уровня содержания лекарственного средства в плазме крови (выше или ниже его среднего значения) во время междолевого интервала (см. рис. 64-2).
При пероральном введении лекарственного средства только некоторая доля (F) введенной дозы может попасть в систему кровообращения. Низкая биодоступность его может быть обусловлена неудачным изготовлением лекарственной формы, которая не распадается или не растворяется в жидкостях пищеварительного тракта. Существующие стандарты контроля за изготовлением лекарственных форм снизили остроту этой проблемы. Абсорбция лекарственных средств после перорального введения может подавляться взаимодействием различных препаратов. Биодоступность снижается также в результате метаболизма лекарственного средства в пищеварительном тракте и/или в печени во время процесса абсорбции, что носит название эффекта первичного происхождения и представляет особенно важную проблему для тех лекарственных веществ, которые обильно экстрагируются этими органами. Часто это приводит к значительной разнице в степени биодоступности таких лекарственных средств у разных больных. Лидокаин, применяемый для купирования аритмий, не назначают перорально именно вследствие наличия у него высокого эффекта первичного прохождения. Лекарственные средства, вводимые внутримышечно, также могут иметь низкую биодоступность (например, фенитоин). При возникновении-какой-либо неожиданной реакции на введение лекарственного средства следует рассмотреть в качестве возможной причины этого вопрос о его биодоступности. Это также следует учитывать при расчете дозового режима:
Выведение лекарственных средств, не следующих кинетике процессов первого порядка. Выведение некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин, салицилаты и теофиллин, не следует кинетическим закономерностям процессов первого порядка в тех случаях, когда их количества в организме находятся в терапевтическом диапазоне. Клиренс подобных лекарственных препаратов изменяется по мере снижения уровней их содержания в организме во время процесса выведения или после изменений вводимой дозы. Такой процесс выведения называют дозозависимым. В соответствии с этим продолжительность времени, в течение которого концентрация лекарственного средства снижается наполовину, уменьшается по мере снижения уровня его содержания в плазме крови; это половинное время не является истинным периодом полувыведения, поскольку термин период полувыведения относится к кинетическим закономерностям процессов первого порядка и является величиной постоянной. Выведение фенитоина—дозозависимый процесс, и при очень высоких уровнях его содержания (в токсическом диапазоне) половинное время выведения может превышать 72 ч. По мере снижения концентрации препарата в плазме крови клиренс увеличивается и двукратное снижение концентрации его в плазме будет достигнуто через 20—30 ч. Если выведение лекарственного средства следует кинетическим закономерностям процессов первого порядка, между уровнем его содержания в плазме крови при устойчивом состоянии и величиной поддерживающей дозы существует прямая зависимость и удвоение дозы препарата должно привести к удвоению уровня его содержания в плазме крови. Однако если выведение лекарственных сре дств пр оисходит в соответствии с кинетическими закономерностями дозозависимых процессов, увеличение вводимой дозы может сопровождаться непропорционально высоким возрастанием уровня содержания его в плазме крови. Так, при увеличении суточной дозы фенитоина с 300 до 400 мг уровень его содержания в плазме возрастает более чем на 33%. Степень этого увеличения непредсказуема, так как степень отклонения клиренса от закономерностей процесса первого порядка различна у разных больных. Выведение салицилатов при высоких уровнях их содержания в плазме крови также следует кинетическим закономерностям дозозависимого процесса, поэтому следует соблюдать осторожность при введении их в больших дозах, особенно детям. Метаболизм этанола также является дозозависимым процессом, что влечет за собой очевидные последствия. Механизмы, обусловлю вающие кинетические закономерности дозозависимых процессов, могут включать в себя насыщение, лимитирующее скорость метаболизма, или обратное угнетение продуктом реакции фермента, лимитирующего скорость метаболизма.
Читать далее: Индивидуализация лекарственной терапии