Меню
Яндекс.Метрика

Накопление лекарственного средства — нагрузочная и поддерживающая дозы

При повторном введении лекарственного средства количество его в организме будет накапливаться, если выведение первой дозы не завершено до введения второй, и как количество препарата в организме, так и его фармакологическое действие будут возрастать в случае продолжающегося введения до тех пор, пока их значения не достигнут плато. Накопление в организме дигоксина, вводимого в повторных поддерживающих дозах (без нагрузочной дозы), проиллюстрировано на рис. 64-2. Так как период полувыведения дигоксина составляет приблизительно 1,6 сут у больного с нормальной функцией почек, то к концу первых суток в организме останется 65% введенной дозы препарата. Таким образом, вторая доза увеличит количество дигоксина в организме (и средний уровень его содержания в плазме крови) до 165% того количества, которое осталось в организме после введения первой дозы. Каждая последующая доза будет приводить к накоплению все большего количества препарата в организме до тех пор, пока не будет достигнуто плато. При достижении плато, устойчивого состояния, в единицу времени в организм

Рис. 64-2. Накопление дигоксина во времени при введении единичной ежедневной поддерживающей дозы в отсутствие нагрузочной дозы.

Независимо от величины нагрузочной дозы после проведения поддерживающей терапии в течение времени, соответствующего 3—4 периодам полувыведения, количество лекарственного средства в организме определяется величиной поддерживающей дозы. Независимость уровней содержания лекарственного средства в плазме крови при устойчивом состоянии от его нагрузочной дозы проиллюстрировано на рис. 64-3, из которого видно, что выведение любого лекарственного средства практически завершается через 3—4 периода его полувыведения.

Факторы, определяющие уровни содержания лекарственного средства в плазме крови в течение фазы уравновешивания. Важным фактором, определяющим уровень содержания лекарственного средства в плазме крови в течение фазы уравновешивания после введения единичной дозы, является степень распределения его в организме. Например, если распределение дозы в 3 мг крупномолекулярного лекарственного средства ограничивается объемом плазмы крови, равным 3 л, то его концентрация в плазме будет составлять 1 мг/л. Однако если лекарственное средство распределяется таким образом, что 90% его количества покидает плазму, то в 3 литрах ее объема останется только 0,3 мг, и концентрация этого лекарственного средства в плазме крови будет составлять 0,1 мг/л. Степень внесосудистого распределения в фазе уравновешивания может быть выражена кажущимся объемом распределения, или Vd, выражающим зависимость между количеством лекарственного средства в организме и его концентрацией в плазме крови в фазе уравновешивания:

Количество лекарственного средства в организме выражается в единицах массы (например, в миллиграммах), а его концентрация в плазме крови—в единицах массы, приходящейся на единицу объема (например, в миллиграммах на литр). Таким образом, Vd—это гипотетический объем, в котором было бы распределено некоторое количество лекарственного средства, если бы его концентрация во всем этом объеме была равна его концентрации в плазме крови. Хотя эта величина не отражает реальный объем, она представляется важной, поскольку определяет долю общего количества лекарственного средства, содержащегося в плазме крови, а следовательно, и ту его долю, которая будет выведена из организма. Приближенное значение Vd в фазе уравновешивания можно получить путем определения концентрации лекарственного средства в плазме крови во временной точке 0 (Ср 0 ) при помощи обратной экстраполяции кривой фазы уравновешивания к временной точке 0 (см. рис. 64-1). Сразу после внутривенного введения лекарственного средства, когда его количество в организме во временной точке будет равно введенной дозе:

При введении крупномолекулярного лекарственного средства, упомянутого выше, величина Ср 0 в 1 мг/л после введения дозы 3 мг, согласно формуле, указывает на то, что Vd — это реальный объем, равный объему плазмы крови. Однако этот случай является исключением, так как для большинства лекарственных средств величина Vd будет больше, чем объем плазмы крови; поглощение многих лекарственных сре дств кл етками настолько значительно, что уровни их содержания в тканях превышают соответствующие значения в плазме крови. Для таких лекарственных средств гипотетическая величина Vd велика и превышает объем всей жидкости в организме. Например, величина Ср 0 , полученная путем экстраполяции после введения 50 мг лидоксина, составляет 0,42 мг/л, откуда следует, что величина Vd равна 119 л (см. рис. 64-1).

Поскольку выведение лекарственных средств из организма осуществляется главным образом почками и печенью, целесообразно рассматривать этот вопрос в соответствии с понятием клиренса. Например, в почках независимо от того, в какой степени выведение лекарственного препарата обусловливается фильтрацией, секрецией или реабсорбцией, конечным результатом является уменьшение концентрации лекарственного средства в плазме крови по мере его прохождения через этот орган. Степень уменьшения концентрации лекарственного средства выражается в виде коэффициента экстракции, или Е , который является постоянной величиной в течение всего времени, пока происходит выведение как процесс первого порядка:

где Са — концентрация в плазме артериальной крови; Св — концентрация в плазме венозной крови.

Если экстракция завершена, то Е = 1. Если суммарный протекающий через почки в единицу времени поток равен Q (мл/мин), то общий объем плазмы, из которого полностью удаляется лекарственное средство в единицу времени (клиренс из организма, С 1 ), определяется как Спочек = QE.

Если коэффициент почечной экстракции пенициллина равен 0,5, а поток плазмы через почки составляет 680 мл/мин, то почечный клиренс пенициллина будет равен 340 мл/мин. Если коэффициент экстракции высок, как в случае почечной экстракции аминогиппурата или печеночной экстракции пропранолола, то клиренс будет являться функцией кровотока в данном органе.

Клиренс лекарственного средства из организма — сумма клиренсов из всех органов выведения — служит самой лучшей мерой эффективности процессов выведения. Если лекарственное средство выводится и почками, и печенью, то:

Cl=Cl почек + Сlпечени

Таким образом, если у здорового человека пенициллин выводится посредством почечного клиренса, равного 340 мл/мин, и печеночного, равного 36 мл/мин, то общий клиренс составит 376 мл/мин. Если почечный клиренс снизится наполовину, то величина общего клиренса составит 170-1-36, или-206 мл/мин. При анурии общий клиренс будет равен печеночному клиренсу.

Во время каждого прохождения крови через орган выведения из организма может быть удалена только та доля лекарственного средства, которая находится в плазме крови. Чтобы установить влияние клиренса плазмы одним или несколькими органами на скорость выведения лекарственного препарата из организма, необходимо связать клиренс с объемом плазменных эквивалентов, подлежащих очищению, т. е. с объемом распределения. Если объем распределения составляет 10000 мл, а клиренс равен 1000 мл/мин, то за 1 мин будет выводиться 1/10 доля всего количества лекарственного средства, находящегося в организме. Эту величину, Cl/Vd, называют константой долевой скорости выведения и обозначают символом k:

Умножив величину k на общее количество лекарственного средства, находящегося в организме, можно определить фактическую скорость выведения в любой данный момент времени:

Это общее для всех процессов первого порядка уравнение гласит, что скорость выведения вещества пропорциональна уменьшению его количества.

Поскольку период полувыведения t1/2 является временным выражением экспоненциального процесса первого порядка, он связан с константой долевой скорости выведения k следующим образом:

Если лекарственное средство присутствует в форменных элементах крови, расчет его экстракции и клиренса из крови более физиологичен, чем из плазмы; поскольку

т о

Линейная зависимость между k и клиренсом креатинина дает возможность использовать k для расчета изменений в выведении лекарственного средства при уменьшении клиренса креатинина в случае почечной недостаточности. Период полувыведения связан с величиной клиренса нелинейной зависимостью. Зависимость

отражает влияние клиренса и объема распределения на период полувыведения. Так, период полувыведения укорачивается при стимулировании фенобарбиталом активности ферментов, ответственных за печеночный клиренс лекарственного средства, и удлиняется, если почечный клиренс лекарственного средства снижается вследствие почечной недостаточности. Кроме того, укорочению периода полувыведения некоторых лекарственных сре дств сп особствует уменьшение объема их распределения. Так, например, если при сердечной недостаточности объем распределения уменьшается параллельно с уменьшением клиренса, снижение клиренса вызовет лишь очень небольшие изменения в продолжительности периода полувыведения лекарственного препарата, но уровень его содержания в плазме крови возрастет, как это происходит в случае с лидокаином. При лечении больных после передозировки лекарственных сре дств вл ияние гемодиализа на их выведение будет зависеть от объема распространения. Если объем распространения велик, как в случае трициклических антидепрессантов [Vd дезипрамина (Desipramine) превышает 2000 л], выведение такого препарата, даже с помощью диализатора с высоким клиренсом, будет происходить медленно.

Величина доли лекарственного вещества, экстракция которой обеспечивается органами выведения, также определяется степенью связывания лекарственного средства с белками плазмы крови. Однако изменение степени связывания с белками будет значительно влиять на коэффициент экстракции только в тех случаях, когда выведение ограничивается не связанной с белками (свободной) фракцией лекарственного вещества в плазме. Степень влияния связывания лекарственного средства с белком на выведение зависит от его относительного сродства к процессу связывания с белками плазмы и к процессу выведения. Так, высокая степень сродства транспортной анионной системы почечных канальцев со многими лекарственными средствами обусловливает выведение как связанной, так и несвязанной их фракции из плазмы крови, а эффективность процесса удаления из крови большей части пропранолола печенью обеспечивается высокой степенью связывания препарата с белками плазмы.

Читать далее: Устойчивое состояние