Меню
Яндекс.Метрика

Онкогены и многостадийный опухолегенез

Рак у человека и химически индуцированные новообразования у животных обычно развиваются как многостадийный процесс, при котором аномальная пренеопластическая клетка разрастается в клеточную популяцию с преобладанием клонов со все более нарастающей злокачественностью. Считается, что эволюции развития опухоли предшествует латентный период, и весь процесс может занять значительную часть времени жизни пораженного индивида. Напротив, остротрансформирующие вирусы несут активированные формы тех онкогенов, которые участвуют в развитии рака невирусного происхождения и индуцируют новообразования в течение дней или недель; такая кинетика наводит на мысль об одностадийном процессе. Это различие может определяться несколькими факторами. Во-первых, многие вирусные онкогены кодируют киназы с многочисленными мишенями в клетке и поэтому могут вызывать резкие изменения, для реализации которых при медленно развивающихся новообразованиях потребовалось бы несколько различных мутаций. Во-вторых, экспрессия вирусных онкогенов управляется мощными регуляторами (промоторами и усилителями в провирусиых ДТП). Трансформирующий потенциал клеточных гомологов тех же самых генов может активироваться механизмами, не вызывающими столь высокого уровня экспрессии, например, точечными мутациями в 12-й или 61-й аминокислотных позициях белков, кодируемых человеческими опухоль-ассопиированными онкогенами ras. В таких ситуациях для образования трансформированного фенотипа может потребоваться согласованная активность нескольких генов, в то время как остротрансформирующие ретровирусы могут породить тот же фенотип за счет очень высокоуровневой нерегулируемой экспрессии всего одного из таких генов.

Эту точку зрения иллюстрируют эксперименты по трансфекции, в которых показана кооперация генов в процессе трансформации культуры клеток фибробластов. Активированные гены ras из клеток человеческой опухоли способны трансформировать иммортализованные линии клегок, но не могут вызвать полной морфологической трансформации первичных культур клеток. В то же время комбинация клонов с активированными генами туе и ras приводит к полной трансформации в первичных культурах клеток. Таким образом, в этой системе гены туе (и другие онкогены, которые сами по себе не альтерируют клетки) могут дополнить трансформирующую активность человеческих онкогенов ras. Однако, когда в активированный онкоген ras встраиваются мощные усилители транскрипции, этот ген может и сам трансформировать первичные культуры фибробластов, предположительно благодаря высокому уровню экспрессии этого онкогена. Таким образом, необходимосгь участия в трансформации многих генов может определяться, в частности, уровнем экспрессии онкогена, и в новообразованиях in vivo может активироваться более одного клеточного онкогена.

Читать далее: Исследование онкогенов и клиническая онкология