Меню
Яндекс.Метрика

Протоонкогены

Онкогены ретровирусов находятся в близком родстве с нормальными генами клеток. Это родство было установлено в результате открытия гомологичности в нуклеотидных последовательностях трансформирующего онкогена вируса саркомы Рауса v-src (вирусного src) и нормального гена цыпленка с-сгс (клеточного src). Очевидно, вирус саркомы Рауса явился результатом рекомбинаций между c-src и древним стандартным ретровирусом птиц. Такой механизм — рекомбинация между вирусным геном и геном хозяина — служит очевидным объяснением образования трансформирующих вирусов (см. табл. 59-1). По этой причине функции нормальных генов и их роль в невирусных новообразованиях вызывают повышенный интерес исследователей.

В природе нормальные формы онкогенов весьма консервативны. Для каждого из них существуют человеческие гомологи, а гомологи некоторых из них присутствуют во всех эукариотических организмах, до беспозвоночных и дрожжей включительно. Такой консерватизм наводит на мысль, что эти гены выполняют в нормальных клетках жизненно важные функции, и предполагает, что онкогенный потенциал приобретается генами только после функционально значимых изменений (таких, например, какие происходят при рекомбинации с ретровирусом). О таких генах говорят как о протоонкогенах (с-о n с).

Таблица 59-1. Вирусные онкогены, вызывающие острые трансформации

Название

Вирус

Опухоли in vivo

Цыплята

 

 

 

 

Src

Вирус саркомы Рауса

Саркомы

Yes

Вирус саркомы Y73

Саркомы

fps/fes

Вирус саркомы Fujinami

Саркомы

Ros

Вирус птичьей саркомы UR11

Саркомы

erb/B

Вирус птичьего эритробластоза (AEV)

Эритроидный лейкоз

Myb

Вирус птичьего миелобластоза. (AMV)

Миелоидный лейкоз

my с

Вирус птичьего миелоцитоза (МС-29)

Лейкоз, эндотелиом а

Sci

Птичий вирус SKV/770

Неизвестно

Индюки

 

 

 

 

rei

Вирус ретикулоэндотелиоза (REV)

Лимфомы

Мыши

 

 

 

 

abl

Вирус лейкоза Abelson

В-л и мфо мы

nios

Вирус мышиной саркомы

Саркомы

 

 

Молони (MoMSV)

 

 

fos

Вирус остеосаркомы FBj

Остеосаркома

raf

Вирус мышиной саркомы 3611

Саркомы

Крысы

 

 

 

 

Ha-ras-1

Вирус мышиной саркомы

Саркомы, эритроид-

 

 

Гарвея (HaMSV)

ный лейкоз

Ki-ras-2

Вирус мышиной саркомы

Саркомы, эритроид-

 

 

Кирстена (KiMSV)

ный лейкоз

Кошки

 

 

 

 

fes/fps

Вирус кошачьей саркомы

Саркомы

 

 

Snyder Thieien ST-FeSV

 

 

fins

Вирус кошачьей саркомы

Саркомы

 

 

McDonough (SM-FeSV)

 

 

Igr

Вирус кошачьей саркомы

Саркомы

 

 

Gardner Rasheeds (GR-teSV)

 

 

Обезьяны

 

 

 

 

sis

Вирус обезьяньей саркомы

Саркомы

 

 

(SSV)

 

 

Нуклеотидные последовательности белков кодирующих областей вирусных онкогенов отличаются от таковых для протоонкогенов. Существуют также принципиальные различия в регуляции экспрессии вирусных и клеточных генов. Например, нормальные клеточные формы онкогена могут экспрессироваться без трансформации клетки, хотя обычно экспрессия протекает на более низком уровне, и/или с более жесткой регуляцией, чем. для вирусных онкогенов, экспрессируемых провирусами. Относительные вклады сверхэкспрессии, измененной регуляции и структурных мутаций в трансформирующую активность вирусных онкогенов не вполне ясны. Все эти элементы могут обладать той или иной степенью важности в зависимости от конкретного онкогена и типа клетки-мишени.

Инфицирование ретровирусами, не содержащими онкогенов, может вызвать новообразования у некоторых животных, но после долгого латентного периода. Общим механизмом такой онкогенной активности является активация клеточных протоонкогенов, на что указывает образование лимфом в фабрициевой сумке цыплят, зараженных вирусом лейкоза птиц (ВЛП). При этих новообразованиях протоонкоген, называемый с-тус, экспрессируется с высоким уровнем в результате интеграции промотора-усилителя ВЛП-генома вблизи с-m ус. Тот факт, что эти опухоли клонируются и активация с-тус наблюдается только в опухолевых клетках, вкупе с известным онкогенным потенциалом v-myc подтверждает иде ю- о том, что с-тус играет важную роль в образовании этих опухолей. В табл. 59-2 приведен список протоонкогенов, о которых известно, что они активируются в порождаемых ретровирусом опухолях с большим латентным периодом. Некоторые из-них (myc, erb В) гомологичны известным вирусным онкогенам. Другие (Int-1, Int-2, Pim-1, Mlvi-1, Mlvi-2) не идентифицированы как части геномов остротрансформирующих вирусов. Их онкогенный потенциал выводится по аллелям.

Таблица 59-2. Протоонкогены и предполагаемые протоонкогены, активирующиеся в опухолях путем интеграции с ретровирусными провирусами

In к vr- или

tl! MIlniHb

Вирус

Опухоль

е -in ус

Вирус птичьего лейкоза

Лимфомы В-клеток (цыплята)

.-туе

Вирус кошачьего лейкоза

Лимфомы (кошки)

с-ту с

Вирус мышиного AKR-лейкоза

Лимфомы Т-клеток (мыши)

.•-erb В

Вирус птичьего лейкоза

Эритроидный лейкоз (цыплята)

^пп-1

Вирус мышиного AKR-лейкоза

Лимфома Т-клеток (мыши)

Vlbvi-1

Вирус мышиного лейкоза Молони

Лимфома Т-клеток (крысы)

Vlbvi-2

Вирус мышиного лейкоза Молони

Лимфома Т-клеток (крысы)

iit-1

Вирус опухоли молочной железы мыши

Аденокарцинома молочной железы (мыши)

nt-2

Вирус опухоли молочной железы мыши

Аденокарцинома молочной железы мыши

Читать далее: Ретровирусы человека