Меню
Яндекс.Метрика

Локусы системы HLA

Антигены класса I. HLA-антигены I класса определяются серологически с помощью человеческих сывороток, главным образом от многорожавших женщин, и в меньшей степени с помощью моноклональных антител. Антигены I класса присутствуют с разной плотностью во многих тканях организма, включая В-клетки, Т-клетки, тромбоциты, но не на зрелых эритроцитах. Количество серологически выявляемых специфичностей велико, и система HLA является наиболее полиморфной из известных генетических систем человека. Внутри HLA-комплекса для серологически выявимых HLA антигенов I класса четко определяются три локуса. Каждый антиген 1 класса содержит b2-микроглобулиновую субъединицу (мол. м асса 11500) и тяжелую цепь (мол. масса 44000), несущую антигенную специфичность (рис. 63-2). Существует 70 четко определенных А- и В-специфичностей и восемь специфичностей локуса С. Обозначение HLA обычно присутствует в наименовании антигенов главного комплекса гистосовместимости, но может не употребляться, когда позволяет контекст. Антигены, неокончательно классифицированные ВОЗ, имеют в обозначении букву w после названия локуса. Номер, следующий за обозначением локуса, служит собственным названием антигена. HLA-антигены населения Африки, Азии и Океании в настоящее время недостаточно четко определены, хотя они включают часть общих антигенов, свойственных лицам западноевропейского происхождения. Распределение HLA-антигенов различно в разных расовых группах, и они могут быть использованы как антропологические маркеры в изучении заболеваний и миграционных процессов.

Рис. 63-1. Схематическое изображение хромосомы 6.

Показана локализация зоны HLA в регионе 21 короткого плеча. Локусы HLA-A, HLA-B и HLA-C кодируют тяжелые цепи класса I (44000), тогда как b2-микроглобулиновая легкая цепь (11500) молекул класса I кодируется геном хромосомы 15. Зона HLA-D (класс II) расположена центромерно по отношению к локусам А , В и С с тесно сцепленными генами компонентов комплемента С4А, С4В, Bf и С2 на участке B-D. Порядок расположения генов комплемента не установлен. Каждая молекула класса II D-региона образована a- и b-цепями. Они присутствуют на клеточной поверхности в разных участках (DP, DQ и DR). Цифра, предшествующая знакам a и b, означает, что существуют различные гены для цепей данного типа, например, для DR существует три гена b-цепей, так что экспрессируемые молекулы могут быть 1ba, 2baили 3ba. Антигены DRw52(MT2) и DRw53(MT3) находятся на 2b-цепи, тогда как DR — на lb-цепи. DR неполиморфен, а молекулы DQ-антигенов полиморфны как по a-, так и по b-цепям (2a2b). Другие типы DQ (1a1b) имеют ограниченный полиморфизм. Полиморфизм DP связан с b-цепями. Общая протяженность HLA-региона— ок оло 3 сМ.

Поскольку хромосомы парны, каждый индивид имеет до шести серологически определимых антигенов HLA-A, HLA-B и HLA-C, по три от каждого из родителей. Каждый из этих наборов обозначается как гаплотип, и в соответствии с простым менделевским наследованием четвертая часть потомства имеет идентичные гаплотипы, половина — часть общих гаплотипов и оставшаяся четверть — полностью несовместима (рис. 63-3). Значение роли этого генного комплекса в трансплантационном ответе подтверждается тем, что подбор по гаплотипу пар донор — реципиент среди потомства одного поколения обеспечивает наилучшие результаты при трансплантации почек — около 85—90% длительного выживания (см. гл. 221).

Антигены класса II. Зона HLA-D примыкает к локусам класса I на коротком плече 6-й хромосомы (см. рис. 63-1). Этот регион кодирует серию молекул класса II, каждая из которых содержит a-цепь (мол, масса 29000) и b-цепь (мол. м асса 34000) (см. рис. 63-2). Несовместимость по этому региону, особенно по антигенам DR, определяет пролиферативную реакцию лимфоцитов in vitro. Смешанная лимфоцитарная реакция (MLR) оценивается по уровню пролиферации в смешанной культуре лимфоцитов (MLC) и может быть положительной даже при идентичности по антигенам HLA-A, HLA-B и HLA-C (см. рис. 63-3). Антигены HLA-D определяются с помощью стандартных стимулирующих лимфоцитов, гомозиготных по HLA-D и инактивированных рентгеновскими лучами или митомицином С с целью придания реакции однонаправленности. Существует 19 таких антигенов (HLA-Dwl-19), обнаруженных с использованием гомозиготных типирующих клеток.

Попытки определения HLA-D серологическими методами сначала позволили обнаружить серию D-связанных (DR) антигенов, экспрессированных на молекулах класса II В-лимфоцнтов, моноцитов и активированных Т-лимфоцитов. Затем были описаны и другие тесно сцепленные антигенные системы, которые получили различные наименования (MB, MT, DC, SB). Идентичность отдельных групп молекул класса II сейчас установлена, и гены соответствующих a -и b-цепей выделены и секвенированы. Генная карта класса II, представленная на рис. 63-1, отражает минимальное число генов и молекулярных участков. Хотя молекула масса II может содержать DRa из гаплотипа одного из родителей, a DRb— другого (транскомплементация), комбинаторика вне каждого из участков DP, DQ, DR редка, если вообще возможна. Молекулы DR и в определенной степени DQ могут служить стимулами для первичной MLR. Вторичная MLR определяется как тест с примированными лимфоцитами (PLT) и дает возможность получить результат через 24—36 ч вместо 6—7 дней для первичной реакции. Аллоантигены DP были открыты благодаря их способности вызывать стимуляцию PLT, хотя они не дают первичной MLR. Хотя В-лимфоциты и активированные Т-лимфоциты экспрессируют все три набора молекул класса II, антигены DQ не экспрессируются на 60-90% DP- и DR-позитивных моноцитов.

Рис. 63-2. Схематическое изображение молекул клеточной поверхности классов I и II.

Молекулы класса I состоят из двух полипептидных цепей. Тяжелая цепь с мол. м ассой 44 000 проходит сквозь плазматическую мембрану; ее наружный участок состоит из трех доменов (a1, a2 и a3), формируемых дисульфидными связями. Легкая цепь с мол. м ассой 11500 (b2-микроглобулин, b2мю) кодируется хромосомой 15 и нековалентно связана с тяжелой цепью. Аминокислотная гомология между молекулами I класса составляет 80—85%, снижаясь до 50% в участках a1 и a2, которые, вероятно, соответствуют участкам аллоантигенного полиморфизма. Молекулы класса II образованы двумя нековалентно связанными полипсптидными цепями, a-цепь с мол. м ассой 34000 и b-цепь с мол массой 29000. Каждая цепь содержит два домена, сформированных дисульфидными связями (из С. Б. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. Rector, New York: Samiders, 1985).

Рис. 63-3. HLA-зона хромосомы 6: наследование HLA-гаплотипов. Каждый хромосомный сегмент сцепленных генов обозначается как гаплотип, и каждый индивид наследует по одному гаплотипу от каждого родителя. На диаграмме представлены антигены А , В и С гаплотипов а и b для данного гипотетического индивида; ниже раскрыты обозначения гаплотипов в соответствии с текстом. Если мужчина с гаплотипом ab женится на женщине с гаплотипом cd, потомки могут быть только четырех типов (с точки зрения HLA). Если в мейозе у одного из родителей происходит рекомбинация (отмечена прерывистыми линиями), то это приводит к формированию измененного гап-лотнпа. Частота измененных гаплотипов у детей служит мерой расстояний на генетической карге (1% частота рекомбинаций== 1 сМ; см. рис. 63-1) (из Г.. В. Carpenter. Kidney International, Г)78. 14. 283).

Читать далее: Молекулярная генетика