Главная / Внутренние болезни / Генетика и болезни человека

Аутоиммунные заболевания

В основе аутоиммунных заболеваний лежат две основные причины: продукц ия ау тоантител, реагирующих с тканями хозяина, и появление аутореактивных иммунных эффекторных Т-клеток. Вследствие того что для развития В-клеточных реакций у человека, как правило, необходимы индукторные Т-клетки, продукция аутоантител В-клетками напрямую связана с нарушениями Т-клеточного иммунорегуляторного контроля. Яркими клиническими примерами продукц ии ау тоантител являются антитиреоидные антитела при тиреоидите, а также антитела к ДНК, антиэритроцитарные и антитромбоцитарные антитела при системной красной волчанке.

В 1949 г. для объяснения явления аутоиммунитета Бернетом была предложена клонально-селекционная теория, согласно которой контакт антителообразующих клеток с соответствующими антигенами в течение эмбрионального или раннего постнатального периода сопровождается их элиминацией. Таким образом, в организме не имеется аутореактивных клонов клеток, однако не исключается, что они могут возникнуть на более поздних этапах в результате соматических мутаций лимфоцитов. Потомство таких мутантных клеток и служит источником аутореактивных антител. По мере изучения аутоиммунитета стало ясно, что генез аутоиммунных Т- и В-клеток намного сложнее, чем предполагалось первоначально. Некоторые лекарственные препараты (прокаинамид, фенитоин) и инфекционные агенты (вирус Эпстайна — Барра, Mycoplasma pneumoniae) могут вызвать продукц ию ау тоантител к широкому спектру антигенов даже у здоровых людей. Более того, у нормальных мыш.е й наблюдается продукция аутоантител при введении животным неспецифических активаторов лимфоцитов (митогенов). Во всех этих случаях аутоантитела реагируют с повсеместно представленными антигенами: ДНК, IgG (мишень для IgM-ревматоидного фактора), фосфолипиды (кардиолипины), эритроциты, лимфоциты или компоненты цитоскелета (виментин, кератины). Таким образом, продукция аутоантител—это неотъемлемое свойство нормальной иммунной системы и контролируются посредством целой сети механизмов обратной связи, осуществляемых Т- и В-клетками. Считается, что в нормальных условиях терминальной дифференцировке В-клеток препятствуют супрессорные Т-клетки, отсутствие индукторных Т-клеток или оба эти фактора вместе. В случае аутоиммунитета дисбаланс между двумя типами Т-клеток приводит к нарушениям в иммунорегуляторной цепи, причем это может быть ассоциировано с активацией аутореактивных В-клеток. В некоторых случаях аутоантитела могут явиться следствием нормального ответа Т- и В-клеток на активацию чужеродными организмами или субстанциями, содержащими антигены, в особенности полисахариды, у которых выявляется перекрестная реактивность с аналогичными полисахаридами в тканях организма человека.

Как уже упоминалось выше, часть вариабельной области иммуноглобулиновой молекулы, к которой присоединяется антиген, называется идиотипом, а антитела, специфическим образом реагирующие с идиотипической областью молекулы антител, получили название антиидиотипических. Специфичность молекул антител и регуляция антителопродукции была испытана на кроличьих античеловеческих идиотипических антителах. Показана возможность образования аутологичных антиидиотипов (аутоантиидиотипы) в ходе развития нормального иммунного ответа. Например, при введении человеку столбнячного анатоксина в крови появляются аутоантиидиотипы против образующихся противостолбнячных антител, которые могут служить в качестве выключающих сигналов, адресованных В-клеткам для прекращения секреции этих антител. Идиотипы и аутоантиидиотипические антитела — это важные звенья иммунорегуляторной цепи. Антиидиотипические антитела играют значительную роль при двух типах аутоиммунитета: 1 — дисфункция системы идиотип-антиидиотипических антител может привести к гиперреактивности В-клеток из-за отсутствия выключающих сигналов по отношению к В-клеточной дифференцировке и 2 — некоторые антирецепторные антитела, продуцируемые при аутоиммунных заболеваниях (антитела против ацетилхолиновых рецепторов при тяжелой миастении, антитела против инсулиновых рецепторов при сахарном диабете типа I и антитела, против тиреотропиновых рецепторов при тиреотоксикозе ), могут быть антиидиотипическими антителами, вырабатываемыми против активного центра (идиотипа) аутоантител.

В генезе аутоиммунных заболеваний, вероятно, велико значение генетических факторов, влияние которых проявляется в своеобразной селекции, присущей В-клеточной гиперреактивности, с тенденцией в сторону аутоантителообразования или за счет других еще неизвестных причин. Вызывают огромный научный интерес данные о сцепленности аутоиммунных нарушений с известными генетическими локусами, в частности с ГКГС. Такие заболевания, как тяжелая миастения, тиреотоксикоз и злокачественная анемия, — яркие примеры их взаимосвязи с экспрессией аллоантигенов HLA-B8 (класс I) и HLA-DR3 (класс II) (гл. 63), а также с аллотипическими маркерами некоторых тяжелых цепей иммуноглобулинов. Эта связь аутоиммунитета с системами генетических маркеров (HLA-типы и аллотипические антигены тяжелых цепей иммуноглобулинов) свидетельствуют о том, что в ряде случаев имеется генетическая предрасположенность к активации клеток иммунной системы против собственных антигенов хозяина. Таким образом, в возникновении и развит ии ау тоиммунного состояния большая роль отводится многообразным генетическим факторам.

Читать далее: Клиническая оценка иммунитета