Меню
Яндекс.Метрика

Гуморальные медиаторы иммунитета — иммуноглобулины

Иммуноглобулины—это продукты дифференцированных В-клеток, осуществляющие гуморальное звено иммунного ответа. Их первостепенные функции состоят в присоединении к антигену (токсину, микробу, паразиту или другому чужеродному веществу) и инактивации или удалении его из организма. Структурные основы функций молекул иммуноглобулинов и организации иммуноглобулиновых генов дали возможность по-новому взглянуть на роль антител в нормальном протективном иммунитете, при опосредовании иммунозависимых повреждений иммунными комплексами и образовании аутоантител против детерминант хозяина.

Базисная структура всех нммуноглобулинов включает две тяжелые и две легкие цепи (рис. 62-4). Изотип иммуноглобулинов определяется типом имеющихся тяжелых и легких цепей. IgG и IgA подразделяются на субклассы (IgGI, IgG2, lgG3 и IgG4; IgAl и IgA2), что основано на существовании специфических антигенных детерминант в тяжелых цепях. Характеристики иммуноглобулинов человека в общем виде приведены в табл. 62-3. Четыре цепи соединены между собой ковалентными дисульфидными связями. Каждая цепь включает в себя вариабельную (V) и константную (С) области (также называемые доменами), состоящие из гомологичных единиц длиной в 110 аминокислот. У легких цепей имеется одна вариабельная (VL) и одна константная (CL) области; у тяжелых же цепей — одна вариабельная область (VH) и три или четыре константные области (СН), что зависит от изотипа иммуноглобулина. Как следует из названия, константные области построены из гомологичных последовательностей и имеют одну и ту же общую структуру для всех цепей одного и того же изотипа и субкласса. Константные области вовлечены в осуществление молекулами иммуноглобулинов их биологических функций. СН2-домен IgG и СН4-домен IgM принимают участие в фиксации компонентов комплемента, СН-область карбоксильного конца молекулы IgG, Fc-фрагмент (см. рис. 62-4), присоединяется к поверхностным Fc-рецепторам макрофагов, БГЛ, В-клеток, нейтрофилов и эозинофилов.

Таблица 62-2. Медиаторы, освобождаемые из тучных клеток и базофилов

Медиатор

Действия

Гистамин

Сокращения гладких мышц, повышенная проницаемость сосудов

Медленно реагирующая субстанция анафилаксии (SRSA) лейкотриен D4

Сокращения гладких мышц

Эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии (ECF-A)

Хемоаттракция эозинофилов

Тромбоцитактивирующий фактор

Активация тромбоцитов к секреции серотонина и других медиаторов

Нейтрофильный хемотаксический фактор (NCF)

Хемоаттракция нейтрофилов

Лейкотаксическая активность (лейкотриен В 4 )

Хемоаттракция нейтрофилов

Гепарин

Антикоагулянт

Базофильный калликреин анафилаксии (ВК-А)

Расщепление кининогена для образования брадикинина

Таблица 62-3. Характеристики иммуноглобулинов человека

 Изотоп

Молекулярная масса

Тяжелая цепь

Легкая цепь

Средний уровень в сыворотке у взрослых. (м г/дл)

Период полужизни (дни)

Активация комплемента

Присоединение к клеткам через Fc-фрагмент

Другие биологические свойства

классический путь

альтернативный путь

IgG

150000

g1, g2, g3, g4

К или g

1 250±300

23,0

IgGI, IgG2, IgG3 —да; lgG4 — нет

IgGI, IgG2, IgG3 — да; lgG4 — нет

Макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, большие гранулярные лимфоциты

Переход через плаценту

IgM

190000 (950000)

m

К или l

125±50

5,1

Да

Нет

Лимфоциты

Первичный иммунный ответ, ревматоидный фактор

IgA

160000 (385 000)2

a1 , a2

К или l

210±50

5,8

Нет

Да

Лимфоциты

Антитела в секретах слизистых оболочек

 

IgD

175000

d

К или l

4

2,8

Нет

Да

Не имеется

Первичная поверхностная молекула лимфоцитов

IgE

190000

e

К или l

0,03

2,5

Нет

Да

Тучные клетки, базофилы

Опосредует анафилаксию, аллергию

IgM находится в циркуляции в виде пентамерной молекулы. 2 Секреторный IgA является димером.

Из: D. J. Jeske, J. D. Capra. Immunoglobulin: Structure and Function. — In: Fiindumental

Рис. 62-4. Схематическая структура молекулы иммуноглобулина G (IgG)

Антителосвязывающая область (Fab) молекулы представлена вариабельными областями (VL и VH) с расположенными в них гипервариабельнымн участками с чрезмерно высоким разнообразием последовательностей, благодаря чему антигенсвязывающий участок является уникальным для каждой иммуноглобулиновой молекулы. Идиотип—это специфический регион Fab—часть молекулы иммуноглобулина, к которому происходит присоединение антигена. Антитела против идиопатического участка антительной молекулы называются антиидиотипическими. При образований антиидиотипических антител in vivo в течение развития нормального В-клеточного иммунного ответа может генерироваться отрицательный (или выключающий) сигнал, заставляющий В-клетки прекращать их продукцию (см. ниже).

IgG составляют около 75% всех иммуноглобулинов сыворотки. Четыре IgG-субкласса нумеруются в зависимости от их содержания в сыворотке: IgG1 обнаруживается в наибольших количествах, a IgG4 — в наименьших. Клиническая значимость разных субклассов IgG состоит в их различной способности присоединяться к макрофагальным и нейтрофильным рецепторам и активировать комплемент (табл. 62-3). Как правило, IgG-антитела вырабатываются после повторной встречи организма с антигеном (вторичный иммунный ответ). Из всех изотипов иммуноглобулинов только IgG способен проходить через плаценту. В нормальных условиях IgM находится в циркуляции в виде центамера (мол. м асса 950000), состоящего из мономеров с мол. массой 160000, соединенных между собой так называемыми j-цепями, неиммуноглобулиновыми молекулами с мол. массой 15000, которые также оказывают воздействие на полимеризацию молекул IgA. IgM — это первый иммуноглобулин, появляющийся при иммунном ответе (первичный антительный ответ), и является первоначальным типом антител, вырабатываемых новорожденными. Мембранный IgM в мономерной форме также функционирует в виде главного рецептора для антигена на поверхности зрелой В-клетки. IgM — важный компонент иммунных комплексов при аутоиммунных заболеваниях. Например, IgM-антитела против IgG-молекул (ревматоидные факторы) выявляются в высоких титрах при ревматоидном артрите, других коллагеновых заболеваниях и некоторых инфекционных болезнях (подострый бактериальный эндокардит). IgM-антитела присоединяют С 1-компонент комплемента через СН4-домен и, таким образом, представляют мощный активатор комплемента. IgA составляют только 10—15% от общего содержания сывороточных иммуноглобулинов, однако это преобладающий класс иммуноглобулинов в секретах экзокринных желез (слезы, слюна, носовые секреты, жидкость желудочно-кишечного тракта и женское молоко). Там он находится в виде секреторного IgA (sIgA), полимера, состоящего из двух IgA-мономеров, соединенных J-цепью, и гликопротеина, обозначаемого как секреторный компонент.

В сыворотке из двух IgA-субклассов (IgAl и IgA2) обнаруживается в основном IgAl, а для секретов характерно преобладание IgA2. IgA фиксирует комплемент через альтернативный путь и у человека обладает выраженной противовирусной активностью, препятствуя прикреплению вируса к эпителиальным клеткам дыхательного и желудочно-кишечного трактов. IgD обнаруживается в сыворотке в следовых количествах (см. табл. 62-3) и наряду с IgM является главным рецептором для антигена на поверхности В-клеток. Имеющийся в сыворотке в очень низких концентрациях (см. табл. 62-3) IgE представляется основным классом иммуноглобулинов, который способствует армированию тучных клеток и базофилов путем присоединения к этим клеткам через IgE-Fc-область. Вызываемое антигеном перекрестное связывание IgE-молекул на поверхности базофилов и тучных клеток приводит к освобождению медиаторов реакций немедленной гиперчувствительности (табл. 62-2).

Так же как гены для Т-клеточного антигенспецифического рецептора, тяжелые и легкие цепи иммуноглобулинов кодируются многими генетическими элементами, которые удалены друг от друга в зародышевой ДНК, но собираются вместе для создания единичного активного гена в В-клетках.

Построение вариабельных областей легких цепей (например, легких цепей типа k) осуществляется за счет двух генов, называемых Vk и Jk. Эти гены, хотя и расположены на одной хромосоме, в зародышевом состоянии находятся на значительном удалении друг от друга, однако в процессе созревания В-лимфоцитов способны объединяться посредством вырезания мешающих последовательностей ДНК (перегруппировка генов). Существует примерно 300 Vk-генов и 5 Jk-генов, благодаря чему в результате их объединения образуется 1500 различных комбинаций легких цепей. Количество генерированных легких цепей типа k значительно возрастает при соматических мутациях, происходящих внутри Vk- и Jk-генов, что создает условия для образования огромного числа специфичностей из ограниченного набора зародышевой генетической информации.

Более сложной по сравнению с легкими цепями является перегруппировка генов тяжелых цепей. Как известно, создание V Н-домена происходит в результате соединения трех типов зародышевых генов — VН, dh и jh. Как следствие этого достигается значительно большее разнообразие в вариабельной области тяжелых цепей.

Рис. 62-5. Схематическое изображение клеточных взаимодействий, вовлеченных в генерацию клеточно-опосредованного и гуморального иммунитета [из W. N. Ке1ly et at. (Eds.)].

Читать далее: Клеточные взаимодействия при регуляции нормального иммунного ответа.