Меню
Яндекс.Метрика

Анксиолитические, или антистраховые, средства

Появление бензодиазепинов явилось большим достижением в фармакологической коррекции состояния тревоги. Они заменили барбитураты в качестве седативно-снотворных препаратов.

В отличие от барбитуратов бензодиазепины не вызывают полного угнетения ЦНС и, будучи даны даже в больших дозах, редко вызывают летальное угнетение дыхания или вазомоторный коллапс. Истинное привыкание к бензодиазепиновым препаратам встречается очень редко. Кроме того, некоторые бензодиазепины обладают противосудорожным и мышечно-релаксирующим действием.

Механизмы действия. Имеется все больше доказательств в пользу того. ч то гамма-аминобутировая кислота (ГАБЮ — ингибирующий аминокислотный нейротрансмиттер, может играть главную роль в мозговых механизмах состояния тревоги. Бензодиазепины избирательно, но косвенно, усиливают ГАБК-нейротрансмиссию, вероятно, путем повышения чувствительности нейрональных рецепторов к ГАБК. Сообщалось о тесном взаимодействии между рецепторами, связывающими бензодиазепины и ГАБК, при участии также и нейрональных хлоридных ионофорных каналов. Несмотря на вышесказанное, специфические механизмы клиничекого воздействия бензодиазепинов остаются не совсем ясными.

Показания к применению анксиолитиков. Анксиолитики наиболее эффективны при коррекции относительно кратковременных реактивных состояний, сопровождающихся душевным напряжением и тревогой; при состояниях генерализованной тревоги они являются препаратами выбора (см. гл.361). Применение бензодиазепиновых анксиолитиков показано при синдроме паники; правда, в этом случае их нельзя считать препаратами выбора, хотя альпразолам в больших дозах (4—10 мг) может купировать и приступы панического состояния. Препаратами выбора при панических расстройствах скорее служат трициклические соединения и ингибиторы МАО, т. е. антидепрессанты (см. гл.361). Определенную роль анксиолитики могут играть при коррекции начальных проявлений синдрома паники, которые всегда по сути являются состоянием тревоги. Порой при лечении больных с паническими расстройствами возникает необходимость одновременно применить как ТЦС, так и бензодиазепины. Анксиолитики целесообразно использовать при купировании симптомов страха и тревоги, которые, как правило, сопровождают фобические расстройства.

Клиническое использование анксиолитических препаратов. С практической точки зрения на основе их использования бензодиазепины делятся на первичные анксиолитики и седативно-снотворные препараты. Наиболее часто назначаемые препараты этой группы приведены в табл.364-5. Фармакокинетические особенности многих бензодиазепинов заключаются в том. ч то их период полураспада довольно длительный, а это замедляет элиминацию препарата из организма, метаболиты же исходных фармакохимических веществ также обладают фармакологической активностью (см. табл.364-5). Так, сибазон (диазепам) превращается в активный метаболит — дезметилдиазепам (нордиазепам), который в свою очередь может быть гидролизован, превращаясь в нозепам — также потенциальный бензодиазепин.

Такой характер метаболизации бензодиазепинов способствует удлинению периода полураспада этих препаратов почти в 3 раза. Например, снотворный препарат флуразепам в организме человека превращается в свой активный метаболит N-1-дезалкилфлуразепам, период полураспада которого превышает 48 ч. Таким образом. е сли изо дня в день принимать указанный препарат в обычных терапевтических суточных дозах в течение более 1—2 нед, то начинается аккумуляция в организме активных его метаболитов. Метаболиты празепама аналогичны таковым диазепама; его период полураспада такой же. к ак и у диазепама. Более короткий период полураспада у нозепама и лоразепама, так как оба они подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой, так что их метаболиты не обладают фармакологической активностью, в чем и состоит преимущество этих средств. Таким же преимуществом обладают на сегодняшний день и другие бензодиазепины — темазепам. триазолам и альпразолам.

Таблица 364-5.Наиболее часто используемые бензодиазепины

8—10

Триазолам (Хальцион)

0,5—13

2—5

1Назначают 1—2 раза в день. 2Назначают 3—4 раза в день.

3Назначают 1 раз в день или перед сном. 4 Наличие длительно действующих активных метаболитов.

Диазепам обладает наиболее выраженным анксиолитическим действием и служит тем стандартом, с которым сравниваются другие анксиолитики. Новые, недавно появившиеся бензодиазепины по силе действия примерно равны диазепаму, но лишены некоторых нежелательных побочных действий. Следует подчеркнуть, что у лоразепама (нозепама) и альпразолама нет активных метаболитов, а их кумулятивный эффект при приеме дневных седативных доз менее выражен.

Обычный курс лечения бензодиазепинами составляет 4 нед или меньше; сначала препарат принимают постоянно в течение 7—10 дней, затем следует сделать 2—3-дневный перерыв, после чего режим приема препарата повторяют. Такой режим лечения позволяет избежать развития толерантности к их анксиолитическому эффекту. Бензодиазепины более короткого действия (лоразепам, альпразолам и др.) рекомендуют принимать 3—4 раза в день, а более продолжительного действия (диазепам и др.)— 1—2 раза в день. Нередко диазепам назначают однократно на ночь, так как он улучшает сон и уменьшает состояние тревожности в последующий день. Назначая больному анксиолитические бензодиазепины, врач должен предупредить его о возможности привыкания к препарату при хроническом применении. Ранним признаком такого привыкания служит появление толерантности к препарату:д ля достижения терапевтического эффекта больной начинает неуклонно увеличивать дозы препарата. Поскольку бензодиазепины вызывают некоторую эйфорию и ощущение благополучия, то больные, принимающие бензодиазепины, естественно, хотят сохранить это ощущение, в связи с чем пытаются увеличивать дозу препарата. С другой стороны, клинические наблюдения показывают, что врачи, напуганные этой привыкаемостью, нередко назначают бензодиазепины в заниженных дозах из-за перестраховки. Однако если при лечении бензодиазепинами делать 2—3-дневные перерывы и не увеличивать дозу препаратов, то проблема привыкаемости к ним может быть сведена к минимуму.

Следует отметить также, что бензодиазепины можно назначать тревожным больным с целью мышечной релаксации, а также при синдроме алкогольной абстиненции. Сам бензодиазепин очень эффективен при лечении упорных случаев судорожных припадков. Нозепам же является препаратом выбора как анксиолитик для пожилых людей, так как при его приеме в организме не накапливаются активные метаболиты.

Самым существенным побочным эффектом бензодиазепинов при их длительном применении является синдром отмены. Однако при правильном и разумном применении риск физиологической зависимости от этих препаратов очень невелик, но все же симптомы синдрома отмены данных препаратов в какой-то мере способствуютпривыканию к бензодиазепинам. Примерно у 50—40% лиц, хронически принимающих эти препараты, при их отмене все же возникают нерезко выраженные симптомы синдрома отмены: боли в мышцах, некоторая возбужденность, беспокойство, бессонница и раздражительно-тревожное (дисфорическое) состояние. У некоторых же больных могут иметь место и более серьезные проявления со стороны ЦНС, такие как спутанность сознания, бред и реже большие эпилептические припадки. Иногда у лиц с тревожным состоянием при резкой отмене бензодиазепинов, особенно короткого действия, отмечается рикошетная повышенная тревожность; при использовании же препаратов длительного действия, образующих активные метаболиты, это встречается значительно реже. Риск возникновения синдрома отмены значительно возрастает (более 90%) у больных, находящихся на лечении бензодиазепинами в течение года и более. Симптомы синдрома отмены при этом появляются уже в первые 24—48 ч после прекращения приема препарата короткого действия и через 4—6 дней при употреблении бензодиазепинов длительного действия (диазепам, хлозелид). Если бензодиазепины применялись строго в соответствии с назначением врача (доза, режим) и отменялись постепенно (в течение 3—4 нед), то синдром отмены может быть сведен к минимуму. Хотя истинный потенциал привыкания к этим препаратам весьма незначителен, все же больные должны принимать их не долее назначенного врачом времени.

Часто возникают и такие незначительные побочные действия, как вялость в течение дневного времени, некоторая замедленность восприятия окружающего, неуклюжесть движений, а при приеме некоторых препаратов (например, лоразепам)— характерные нарушения памяти. Значительно реже наблюдается парадоксальная эмоциональная неуравновешенность, поначалу принимаемая за агрессивно-импульсивное поведение. В отличие от барбитуратов бензодиазепины существенно не влияют на печеночные микросомальные энзимы и, следовательно, не нарушают метаболизма других лекарственных препаратов в печени. Что касается взаимодействия бензодиазепинов с другими лекарственными препаратами, то следует отметить их добавочный, аддитивный эффект при использовании препаратов, угнетающих ЦНС. Перекрестная толерантность по отношению к этанолу сделала бензодиазепины идеальным препаратом для лечения алкогольного синдрома отмены. Больные должны быть предупреждены, что этанол потенцируется бензодиазепинами, так что этой комбинации следует всегда избегать.

Анксиолитические препараты нового поколения. Было установлено, что некоторые b-адреноблокаторы, например анаприлин (пропранолол), могут смягчать периферические физиологические (патофизиологические) проявления синдрома тревоги. Поэтому предположили, что эти препараты смогут быть лучшими анксиолитическими средствами, не обладающими седативным эффектом, как бензодиазепины, однако это не подтвердилось в контролируемых клинических исследованиях. Хотя пропранолол и смягчает соматические проявления тревожного состояния (например, сердцебиение, тремор), он все же мало влияет на психологический компонент состояния тревоги (например, на чувство нарастающего страха). Несмотря на то что предпринимались попытки назначать пропранолол в достаточно больших дозах (40— 320 мг 4 раза в день) для уменьшения чувства страха перед устным выступлением или перед сольным выступлением музыкантов, он не зарекомендовал себя в качестве эффективного анксиолитика. Вполне возможно, что дополнительные исследования в этом направлении других периферически блокирующих агентов окажутся более эффективными. Новым классом анксиолитических препаратов оказались азаспиродеканедионы. Одним из первых препаратов этой группы, исследованных в клинике, был буспирон (Buspirone). По химической структуре он существенно отличается от других анксиолитиков и даже от других психотропных средств. Не являясь антиконвульсантами, они не взаимодействуют с гипотетическими бензодиазепиновыми рецепторами, не обладают перекрестной толерантностью к другим препаратам, угнетающим ЦНС, по отношению к ним пока не был описан абстинентный синдром. В некоторых контролированных (статистически достоверных) клинических испытаниях буспирона была доказана его анксиолитическая эффективность с относительно нерезко выраженным седативным эффектом и угнетением психомоторной возбудимости. К настоящему времени препарат не может считаться достаточно изученным, так что еще не уточнены его эффективность и возможные побочные действия. При генерализованных тревожных состояниях при синдроме паники и фобических состояниях оказались эффективными в качестве анксиолитиков также и трициклические антидепрессанты, не уступающие по силе действия бензодиазепинам. Вполне вероятно, что дальнейшие исследования докажут большую роль ТЦС в лечении всего спектра тревожно-мнительных состояний.

Читать далее: Антипсихотические, или нейролептические, препараты