Меню
Яндекс.Метрика

Этиология и патофизиология больших аффективных расстройств

Хотя в последнее время и был достигнут значительный прогресс в распознавании больших аффективных расстройств и установлении их этиологических факторов, однако истинного понимания причин заболевания все же нет. Колоссальные успехи в развитии медицины в последние 20 лет позволили более целенаправленно заняться изучением данного заболевания, что в свою очередь явилось фундаментом для разработки довольно специфичных и эффективных методов лечения больных. Как и при многих других болезнях человека, аффективные расстройства являются результатом взаимодействия генетического статуса больного и окружающей его среды. Конечно, в клинической практике накапливается все больше фактов в пользу значения влияния первого, но все же его роль не настолько уж велика, чтобы затмить значимость влияния окружающей больного среды. Скорее всего всегда взаимодействуют оба названных фактора. Один из них базируется на конституциональной предрасположенности к данному заболеванию, другой — стрессорное влияние окружающей среды, способствует реализации этой предрасположенности в обострении конкретного заболевания. Могут быть и такие случаи, когда конституциональная предрасположенность настолько велика, что заболевание реализуется как будто бы и без влияния окружающей больного среды. Естественно предположить и обратную ситуацию, когда конституциональная предрасположенность как будто бы и отсутствует, а заболевание возникает лишь при экстремальных жизненных ситуациях.

Генетические факторы. Нельзя недооценивать роль генетического фактора в становлении больших аффективных расстройств, однако характер этой генетической трансмиссии пока не установлен. Следует отметить, что степень генетической экспрессии очень сильно варьирует от случая к случаю: у некоторых больных генетический фактор ярко выражен и вполне предсказуем, у других — нет. Как известно, в этом плане в психиатрии широко используется близнецовый метод исследования. Так, по данным близнецовых исследований при аффективных расстройствах, степень конкордантности среди монозиготных (MZ) близнецов колеблется от 33.3 до 75%, в среднем 65 %.

В отличие от этого показатель конкордантности для дизиготных близнецов (DZ) колеблется от 9 до 23% (в среднем 15%).Различие в показателях конкордантности между MZ и DZ близнецами заставляет с большим основанием считать, что предрасположение к данному заболеванию генетически наследуется. Более того. м ожно предполагать, что даже степень полярности БР также наследуется, так как имеется конкордантность около 80% для БР и около 59% — для униполярного расстройства у монозиготных близнецов. Для того чтобы еще больше уяснить вклад конституционального (наследственного) и воспитательного факторов в развитие аффективных расстройств, широко использовали также и методику адоптивных (при усыновлении-удочерении детей) исследований. К сожалению, в связи с методологическими трудностями и недостаточным числом обследованных при этом не удалось получить четких ответов на поставленные проблемные вопросы. Однако имеющиеся факты все еще указывают на то, что у взятых в чужие семьи детей с аффективными расстройствами среди их генетических родителей чаще отмечаются подобные заболевания, чем у приемных родителей. При аффективных расстройствах проводили и широкомасштабные семейные исследования, целью которых было установление независимого и слепого диагноза у родственников первой степени больных с аффективными расстройствами, исходя из положения, что при наличии генетического фактора увеличивается риск заболевания этим недугом. Так, для родственников первой степени больных с БР риск заболеваемости указанным расстройством колеблется от 2,8 до 17,7%, а для униполярной депрессии этот риск равен 0—22,4%. У родственников первой степени больных с униполярными расстройствами риск заболеть униполярной депрессией составляет 6,4—17% и 0,3—29% для БР.

Таким образом, у биполярных больных среди их кровных родственников имеются как биполярные, так и униполярные расстройства, в то время как у родственников униполярных больных преобладают униполярные расстройства, а не биполярные. В современных исследованиях по генетической трансмиссии комбинируются как тщательный анализ генетического дерева данного больного, так и молекулярно-генетические исследования в попытке установить связь между маркерами специфического гена и проявлениями большого аффективного расстройства с пораженной или информативной (по рассказам больного) семье. В этом отношении в настоящее время не установлено четко доминантного или рецессивного принципа наследования аффективных расстройств (АР). Представляется, что скорее существует генетическая гетерогенность с большим числом порогов генетической трансмиссивное™, что и обусловливает большую степень генетической вариабельности при аффективных расстройствах. Для информативных семей были сделаны обзоры генетических маркеров, при этом проводились исследования с использованием генетически регулируемых маркеров, которые имеют большое этиологическое значение при аффективных заболеваниях. К этим маркерам, в частности, относилось соотношение концентрации в эритроцитах и плазме крови таких веществ, как допамин-бета-гидроксилаза, моноаминоксидаза-А , моноаминоксидаза-В и литий. Однако маркера, который бы позволял установить наличие аффективного расстройства, до сих пор не получено. Все же у небольшой подгруппы биполярных больных обнаружили связь между красно-зеленой (протан-дейтановой) цветовой слепотой (протанопия — слепота на красный цвет, дейтанопия — слепота на зеленый цвет) и группой крови Xg. Однако эта интересная генетическая взаимосвязь не была прослежена в других семьях, также страдающих большими аффективными расстройствами.

Таким образом, генетические исследования указывают на наследуемость предрасположения к аффективным заболеваниям, но генетическая экспрессия этого явления чрезвычайно гетерогенна, поэтому степень психологической ранимости подобных больных очень разнообразна. Имеются данные, заставляющие полагать, что наследственный фактор гораздо сильнее проявляет себя при БР по сравнению с униполярной депрессией. В настоящее время проводятся широкомасштабные наблюдения, комбинирующие молекулярные исследования и изучение родословных. Представляется, что в обозримом будущем будет установлен ген (гены), кодирующий аффективные расстройства.

Нейротрансмиттерные системы при аффективных расстройствах. В попытках раскрыть этиологические механизмы аффективных расстройств были предприняты исследования, касающиеся различных нейротрансмиттерных систем мозга. Во-первых, следует отметить оригинальную теорию, согласно которой в основе депрессии или мании лежат количественные изменения в биогенных аминах ЦНС (а именно в области ее синаптических связей, выполняющих нейротрансмиттерную роль,— норадреналин, серотонин и допамин). Эта гипотеза послужила стимулом для целенаправленных исследований на протяжении многих лет, причем обнаруживаются все новые факты в пользу указанной гипотезы. В соответствии с вышесказанным содержание норадреналина и его метаболита — 3-метил-4-гидроксифенэтиленгликоля и каталитического энзима — допамин-бета-гидроксилазы в моче и спинномозговой жидкости было увеличенным или уменьшенным, как и предсказывалось, соответственно развитию обострения в виде депрессии или мании. Недавно установлено, что как при мании, так и при депрессии содержание в крови норадреналина повышено. В период обострения депрессии у больных были отмечены также изменения в содержании серотонина и его метаболитов. А у больных с депрессией, совершавших неоднократные и агрессивные попытки к самоубийству, кроме того, было обнаружено снижение содержания в СМЖ 5-гидроксииндолуксусной кислоты, метаболита серотонина. У больных с большой депрессией был установлен также дефицит и других нейротрансмиттеров, а именно: допамина и гамма-аминобутировой кислоты. Другой биохимической гипотезой возникновения аффективных расстройств является холинергическая теория, которая постулирует увеличение холинергического тонуса в ЦНС при депрессии и снижение его при мании. В соответствии с этой теорией в основе аффективных расстройств лежит дисбаланс между холинергической и адренергической системами.

За последние пять лет в научных исследованиях данного направления произошел сдвиг фокуса с изучения биосинтеза, накопления и высвобождения нейротрансмиттеров в области пресинаптических нейронов на изучение рецепторов постсинаптических нейронов. Все больше накапливается данных, говорящих об изменении кинетики в рецепторах постсинаптических нейронов, которая предсказуема и существенно меняется при тех или иных аффективных эпизодах или под влиянием тех лекарственных препаратов, которые улучшают состояние подобных больных. Дальнейшие исследования в этой области будут сосредоточены на изучении роли постсинаптических рецепторных систем и на каскаде межнейрональных биохимических реакций в постсинаптическом нейроне, которые возникают после связывания нейротрансмиттеров с рецепторами.

В заключение следует отметить, что большинство исследований, проведенных к настоящему времени, связывают эпизоды депрессии с нехваткой нейротрансмиттеров или инактивацией и торможением постсинаптических рецепторов, однако при маниакальных состояниях соответствующие реципрокные изменения можно предсказать далеко не всегда.

Влияние окружающей среды на развитие аффективных расстройств. Имеется довольно мало указаний на существенную роль в развитии больших аффективных расстройств неблагоприятных стрессовых ситуаций в окружающей больного среде, не установлен также и конкретный характер этих стрессов. Была сделана попытка увязать с возникновением аффективных расстройств неблагоприятные условия в раннем детстве: бракоразводный процесс у родителей ребенка, пребывание в раннем детстве вне семьи, однако эта попытка оказалась несостоятельной. В общем-то эти исследования выявили прежде всего временную связь между негативными стрессами в жизни и последующим возникновением аффективных эпизодов. Исследования, направленные на установление качественного различия в характере жизненных стрессов при различных аффективных расстройствах, не увенчались успехом, однако, несомненно, на их развитие все же влияли такие сильные стрессорные факторы, как смерть ребенка или супруга (супруги), потеря работы, резкие изменения в социальном статусе и резкие влияния на самооценку данной личности. Как уже говорилось, четкой корреляции между стрессовыми ситуациями в жизни и возникновением аффективных расстройств не было установлено, однако все же в целом резкие или множественные стрессы, несомненно, усугубляют конституциональную предрасположенность данного лица к аффективным расстройствам, в результате чего и реализуется само заболевание или его обострение. Исследования, проведенные на высших приматах, также подтверждают связь между возникновением аффективных расстройств и неблагоприятными влияниями окружающей среды. В этих исследованиях симптомы, напоминающие таковые при депрессивных состояниях человека, развивались у обезьян, как у матерей, так и у детей, после их насильственного отделения друг от друга. И более того, возникновен ие у о безьяны реакции отчаяния на насильственное разделение может быть вполне предсказуемо усилено с помощью таких препаратов, которые заведомо и специфично изменяют концентрацию и метаболизм в ЦНС соответствующих нейротрансмиттеров, таких, как норадреналин или допамин и другие.

Биологические ритмы при аффективных расстройствах. То, что аффективные расстройства обычно протекают периодически, проявляются сезонными обострениями,— все это способствовало возникновению гипотезы о том, что дисрегуляция биологических ритмов является центральным звеном в патофизиологии аффективных расстройств. Имеются сообщения о десинхронизации циркадных ритмов у некоторых больных с БР. У этих больных, находящихся под наблюдением, отмечались как быстрые, свободно текущие циркадные ритмы (например, 23-часовые в сравнении с 24-часовыми ритмами), так и варианты с пролонгированной фазой ритма. При этом была также выделена специальная подгруппа больных с большой депрессией, у которых периоды депрессии возникали лишь в зимнее время. Если такие больные переезжали жить в более северные широты, то периоды большой депрессии у них коррелировали с долготой дня. И наоборот, при перемещении в более южные широты, т. е. при изменении соотношения дневного и ночного времени суток, периоды депрессии соответственно укорачивались.

Биологические корреляты и данные лабораторных исследований

Нейрогуморальные корреляции. В течение многих лет производились попытки исследования влияния на патофизиологические механизмы аффективных расстройств самых различных нейрогормонов, секреция которых регулируется одним или несколькими нейротрансмиттерами ЦНС. Был сделан вывод о том, что у значительной части больных с большой депрессией имеет место гиперсекреция кортизола с нарушением циркадных ритмов этой секреции. И кроме того, хотя эти данные в настоящее время признают не все, дексаметазоновый супрессивный тест (ДСТ) оказался полезным как в диагностике, так и в наблюдении за лечением подобных больных. При стандартном ДСТ, используемом в психиатрии, больному дают 1 мг дексаметазона в 23.00; определение содержания кортизола в крови осуществляют в 16.00 и в 23.00 на следующий день. Отсутствие торможения секреции кортизола считают патологической, или положительной реакцией (его концентрация оказывается менее 50 мкг/л в пробах крови, взяты в 16.00 или в 23.00). Начальные сообщения по этим исследованиям указывают на то, что почти 50% больных с резко выраженной большой депрессией оказались несупрессорами при выполнении ДСТ. Последующие наблюдения показали, что положительный ДСТ скорее служит маркером состояния больного в момент исследования, он бывает положительным именно в период депрессии и нормализуется при успешном лечении больного. Ложноположительный ДСТ регистрируют у больных алкоголизмом, при истощении, ожирении, беременности. п ри тяжелых общих заболеваниях и у лиц старше 65 лет, что, конечно, снижает ценность указанного теста. Кроме того, в периодической печати в последнее время появилось много сообщений о значительно меньшем проценте положительных реакций ДСТ при обострениях большой депрессии и увеличении этого процента при многих других психиатрических заболеваниях. Колебания выпадения положительной реакции ДСТ при депрессивных состояниях очень велики — от 10—15 до 50%. Если значение реакции ДСТ как диагностической сомнительно, то информативность ее при наблюдении за эффективностью лечения больных с депрессивными состояниями несомненна, так как эта реакция нормализуется по мере улучшения состояния больного. Для указанных целей пытались использовать и другие нейроэндокринные маркеры, но ни один из них не получил такого широкого распространения, как ДСТ. От 25 до 30% больных с большой депрессией положительно отвечают на применение тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРН) при менее выраженной реакции на гормон, стимулирующий функцию щитовидной железы (TSH). Однако заторможенная реакция на TSH не является специфичной для депрессивных состояний, поэтому с диагностической целью ее в настоящее время не применяют.

Лишь у небольших подгрупп больных с депрессией отмечают вялую реакцию па гормон роста при использовании таких фармакохимических раздражителей, как клофелин, фенамин,L-дофа, 5-гидрокситриптофан и гипогликемия (тест на толерантность к инсулину). И хотя вышеупомянутую реакцию отмечают у 15—25% больных с депрессией, она не представляет диагностической ценности. В последнее время у некоторых больных с депрессией было отмечено также нерезкое реагирование на пролактин при использовании TRH и опиатов. Эти сообщения, конечно, Могут быть интересны с точки зрения патофизиологических механизмов депрессивного состояния, однако они не имеют отношения к диагностической практике.

Исследования сна при аффективных расстройствах. Расстройствами сна страдают практически все больные с аффективными расстройствами, так что полисомнографические исследования у них представляют большой интерес. У 25—45% больных с большой депрессией отмечают значительное укорочение периода времени между началом сна и появлением первых быстрых движений глазных яблок (REM) (т. е. идет речь об уменьшении латентного периода REM). Кроме того, плотность REM-периода, измеренная по числу движений глазного яблока, оказывается увеличенной. Увеличивается также и продолжительность REM-периода, сама же REM-активность сдвигается в начальную часть ночи. Эти данные, полученные при ЭЭГ, записываемой на протяжении всей ночи, остаются самыми устойчивыми биологическими маркерами для больных с большой депрессией, хотя они и не отличаются специфичностью. Укорочение латентности REM было отмечено также при нервной анорексии, обсессивно-компульсивных расстройствах личности, шизоаффективной форме шизофрении и при нарколепсии.

Состояние нейротрансмиттерных метаболитов при аффективных расстройствах. Нейротрансмиттерные теории патогенеза аффективных расстрой ств сп особствовали многочисленным исследованиям, направленным на выяснение корреляции между метаболитами биогенных аминов и маниакальным или депрессивным состоянием. Данные, полученные по этому вопросу, оказались весьма ненадежными, не имеющими ценности ни с диагностической, ни с терапевтической точки зрения. Правда, есть одно исключение, которое касается MHPG-метаболита норадреналина. Так, некоторые исследователи сообщают о том, что сниженная экспрессия с мочой MHPG свидетельствует о возможном положительном терапевтическом эффекте от применения антидепрессантов — имипрамина, десметилимипрамина (дезимпрамин) и других, высокая же экскреция этого вещества говорит о возможном положительном эффекте от применения амитриптилина, нортриптилина и других. Хотя указанные данные, конечно же, интересны и в дальнейшем могут помочь выделить биохимические подтипы среди больных с большой депрессией, однако все эти факты не были подтверждены.

Читать далее: Лечение больных с большими аффективными расстройствами