Меню
Яндекс.Метрика

Факторы окружающей среды

Уже отмечалось, что значительное число монозиготных близнецов остается дискордантным по диабету (один близнец с диабетом, а другой — без него). Это свидетельствует о необходимости негенетических факторов для экспрессии диабета у человека. Аналогичные аргументы выдвигает и то обстоятельство, что идентичность гаплотипов HLA не является гарантией конкордантности.

Полагают, что провоцирующим фактором окружающей среды в большинстве случаев служит вирус, способный инфицировать b-клетку. Первоначально вирусную этиологию диабета предполагали, исходя из сезонных колебаний возникновения болезни, а также из-за существования более чем случайной связи между проявлением диабета и предшествующим заболеванием эпидемическим паротитом, гепатитом, инфекционным мононуклеозом, врожденной краснухой и инфицированием вирусом Коксаки. Вирусная гипотеза получила подтверждение в исследованиях, показавших, что некоторые штаммы вируса энцефаломиокардита вызывают диабет у генетически предрасположенных мышей. Выделение вируса Коксаки В4 из поджелудочной железы ранее здорового мальчика, погибшего от приступа кетоацидоза, и индукция диабета у экспериментальных животных, которым инокулировали выделенный вирус, также свидетельствовали о том, что диабет у человека может вызываться вирусами. Повышение титра нейтрализующих антител к вирусу Коксаки за несколько недель до смерти больного указывает на недавнее инфицирование вирусом. В дальнейшем вирусная теория получила свое подтверждение благодаря наблюдениям, согласно которым врожденная краснуха приводит к развитию ИЗСД примерно у 20% пораженных лиц в США. Предположительно, вирусные инфекции могут вызывать диабет двумя путями: в результате непосредственного воспалительного разрушения островков или индукции иммунной реакции.

Однако, несмотря на все сказанное, к вирусной теории надо относиться очень осторожно. Серологические исследования больных с признаками недавней вирусной инфекции и со свежим инсулинзависимым диабетом в лучшем случае дают неопределенные результаты. Если вирусы и служат провоцирующим фактором, то те, которые вызывают острое заболевание, могут и не играть главной роли, а медленно действующие пока не идентифицированы.

Инсулит. У животных активированные Т-лимфоциты инфильтрируют панкреатические островки до или одновременно с развитием диабета. Лимфоциты обнаруживают и в островках поджелудочной железы лиц молодого возраста, погибших от свежего диабета; кроме того, радиоактивно меченные лимфоциты скапливаются в поджелудочной железе больных с ИЗСД. Эти данные согласуются с тем фактом, что иммунные эндокринопатии, как правило, ассоциируются с лимфоцитарной инфильтрацией пораженной ткани. Однако инсулит мог бы быть вторичным феноменом, не имеющим причинной связи с патогенетической последовательностью. На это указывает то обстоятельство, что при экспериментальном диабете у грызунов, вызываемом низкими дозами стрептозотоцина (диабете, имеющем иммунологическую природу), массивную потерю b-клеток регистрирую г до развития инсулита. Больше того, эксперименты на мышах с иммунодефицитом свидетельствуют о том, что участие Т-лимфоцитов необязательно для деструкции b-клеток, вызываемой малыми дозами стрептозотоцина.

Превращение b-клеткн из своего в не свое и активация иммунной системы. У больных с инсулинзависимым диабетом повышена частота обнаружения HLA-DR3 и HLA-В15, которые, как известно, ассоциируются с иммунной эндокринопатией. Больше того, ИЗСД часто сочетается с другими формами аутоиммунной эндокринопатии, такими как аддисонова болезнь, тиреоидит Хашимото, гипертиреоз, пернициозная анемия, витилиго, злокачественная миопатия и коллагеноз сосудов (см. гл.334). Все эти заболевания имеют тенденцию проявляться в определенных семьях. Кроме того, у многих больных инсулинзависимым диабетом в течение первого года после установления диагноза выявляются антитела к клеткам островков Лангерганса. Такие антитела присутствуют и в крови неконкордантных по диабету монозиготных близнецов или тройней, которые заболевают диабетом в будущем. То же справедливо для сиблингов больных инсулинзависимым сахарным диабетом. У 50—60% детей со свежевыявленным диабетом обнаружены Т-клетки-киллеры, причем эта цифра выше, чем в контрольной популяции. Следует отметить, что диабет, сходный с таковым I типа у человека, спонтанно развивается у крыс линии ВВ. У больных животных обнаруживают инсулит, тиреоидит, а также антитела к клеткам панкреатических островков, гладким мышцам, коллоиду щитовидной железы и париетальным клеткам желудка. Диабет у таких животных можно предупредить или вылечить их с помощью иммуномодуляторов.

Что же вызывает аутоиммунный процесс? Во-первых, в крови обнаруживают увеличение отношения Т-хелперов к Т-супрессорам. Это может быть общим феноменом при иммунных эндокринных заболеваниях. Увеличение этого отношения обусловлено, вероятно, дефицитом супрессорных Т-клеток. Несбалансированная популяция хелперных Т-клеток должна была бы служить фактором, предрасполагающим к чрезмерному образованию антител при встрече с антигеном.

Во-вторых, на поверхности b-клеток появляются молекулы HLA II класса. Следует подчеркнуть, что для активации Т-клеток-хелперов требуется присутствие молекул II класса и чужеродного антигена или аутоантигена. Идея заключается в том, что нормальная островковая клетка не экспрессирует молекул II класса, но после внедрения вируса (вероятно, вследствие продукции g-интерферона) такие молекулы на этой клетке появляются, что и делает ее потенциально не своей. Активация иммунной системы зависит от экспрессируемой аллели. Так, если присутствует HLA-DR2, вероятность возникновения диабета резко снижается, а если присутствуют HLA-DR3 или HLA-DR4 (или, вероятно,DQ-антиген), система должна была бы активироваться. Предполагаемая восприимчивость определяется соответствием между заново появляющимися молекулами II класса, необходимым мембранным антигеном (чужеродным или аутологичным) и конкретной формой Т-клеточного рецептора на хелперной Т-клетке. Это могло бы объяснить развитие ИЗСД при отсутствии HLA-генов высокого риска. Иными словами, в некоторых случаях соответствие между молекулами II класса и Т-клеточным рецептором существует даже в условиях экспрессии обычной аллели низкого риска.

Как это наблюдается и при других опосредованных иммунологическими механизмами эндокринопатиях, признаки активации иммунной системы со временем могут исчезать. Так, антитела к островковым клеткам, присутствующие у впервые выявленных больных с ИЗСД I типа, примерно через год исчезают. Судя по способности секретировать эндогенный инсулин в ответ на пищевой стимул invivo, присутствие антител к островковым клеткам коррелирует с остаточным количеством b-клеток. По мере исчезновения способности секретировать эндогенный инсулин исчезают и антитела к островковым клеткам. Дело в том, что с гибелью b-клеток исчезает стимул к иммунной реакции.

Разрушение b-клеток и развитие ИЗСД. Поскольку у человека с развивающимся инсулинзависимым диабетом симптомы гипергликемии с полиурией и/или кетоацидозом часто возникают внезапно, долгое время считали, что повреждение b-клеток происходит очень быстро. Однако во многих случаях (в большинстве?) можно наблюдать медленное (в течение нескольких лет) истощение резервов инсулина. Пониманию этого способствовали исследования дискордантности по диабету среди близнецов и тройней, когда у одного из близнецов диабет развивался через много лет после возникновения болезни у другого. При медленном течении болезни самым ранним признаком патологии служит появление антител к островковым клеткам в период, когда уровень сахара в крови еще не превышает нормы, а толерантность к глюкозе остается нормальной. Не меняется и реакция инсулина на нагрузку глюкозой. Затем наступает фаза, когда единственным метаболическим сдвигом является снижение толерантности к глюкозе. Уровень сахара в крови натощак остается нормальным. На третьей стадии развивается гипергликемия натощак, но кетоза не наблюдается даже при плохом контроле диабета. С клинической точки зрения, это инсулиннезависимый сахарный диабет. Однако со временем, особенно в условиях стресса, могут возникать зависимость от инсулина и кетоацидоз. Как отмечалось выше, у многих больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом без ожирения на самом деле может быть медленная аутоиммунная форма заболевания.

Иммунологическое разрушение b-клеток происходит, вероятно, как гуморальным, так и клеточно-опосредованным механизмом. Вначале, по-видимому, основную роль играют антитела. Известны два типа антител: цитоплазматические и поверхностные. Обычно у данного больного одновременно присутствуют и те и другие, но могут встречаться и какие-либо одни. Антитела к поверхности островковых клеток способны фиксировать комплемент и лизировать b-клетки. Очевидно, эти антитела нарушают секрецию инсулина еще до того, как b-клетка будет физически повреждена. Они взаимодействуют с мембранным антигеном, который пока точно не охарактеризован. На каком-то этапе начинают действовать цитотоксические Т-лимфоциты и антителозависимые киллерные Т-клетки и деструктивный процесс завершается. К моменту, когда диабет становится явным, большинство инсулинпродуцирующих клеток уже разрушено. По некоторым данным, при диабете I типа масса поджелудочной железы при вскрытии составляла в среднем 40г (82гв контроле). Масса эндокринных клеток у лиц с ИЗСД снижалась с 1395 до 413 мг, а масса р-клеток, которая в норме составляет 850 мг, оказалась вообще неопределимой. Поскольку к-клетки остаются в основном интактными, отношение глюкогонпродуцирющих клеток к инсулинпродуцирующим достигало бесконечности.

Читать далее: Патогенез инсулиннезависимого диабета II типа