Меню
Яндекс.Метрика

Неспецифическое применение надпочечниковых стероидов и АКТГ в клинической практике

Широкое применение глюкокортикоидов и АКТГ, желание добиться их оптимальной эффективности и свести к минимуму нежелательные побочные реакции требуют глубокого понимания метаболического действия этих средств при их неспецифическом использовании. Прежде чем начать лечение гормонами надпочечников, следует тщательно оценить баланс между возможным выигрышем от применения фармакологических доз гормона и его потенциально вредными метаболическими эффектами.

Насколько серьезно заболевание? При угрожающем жизни больного шоке неопределенной этиологии или при неэффективности всех других мер врач не должен испытывать сомнений относительно необходимости применения больших доз стероидов. С другой стороны, при решении вопроса о назначении стероидов больному с начальными стадиями ревматоидного артрита, у которого еще не проверены возможные положительные эффекты физиотерапии, анальгетиков и надежной программы общей медицинской помощи, следует проявлять сдержанность.

Как долго применять глюкокортикоидную терапию? В отличие от планов хронической стероидной терапии по поводу астмы, артрита или псориаза внутривенное введение стероидов в течение 24—48 ч для купирования таких угрожающих жизни состояний, как астматический статус или церебральный псевдотумор, имеет мало противопоказаний или вообще не имеет их. В первых случаях следует сопоставить почти обязательное осложнение в форме синдрома Кушинга той или иной степени с потенциальной пользой. Эти побочные эффекты нужно свести к минимуму путем тщательного выбора стероидных препаратов, назначения их через день или с большими интервалами, а также разумного применения дополнительных средств.

Какой надпочечниковый препарат предпочесть? При выборе стероидного препарата следует принимать в расчет не менее пяти соображений:

1.Биологический период полужизни соединения. Основанием для терапии через день служит стремление уменьшить метаболические эффекты стероидов, растягивая их на двухдневный период, и в то же время обеспечить фармакологическое действие достаточной продолжительности для сохранения ремиссии заболевания. Слишком длительный период полужизни вещества делает невозможным достижение первой цели, тогда как слишком короткий — достижение второй цели. В целом, чем более активен стероид, тем длительнее биологический период его полужизни.

2.Значение минералокортикоидных эффектов стероида. Соотношение между минерало- и глюкокортикоидной активностью синтетических стероидов меньше, чем у кортизола и кортизона (табл.325-12). Это может быть важным соображением при некоторых патологических состояниях.

3.Биологически активная форма стероида. Кортизон и преднизон в отличие от других глюкокортикоидов, прежде чем оказать противовоспалительное действие,должны превратиться в биологически активные соединения. Поэтому при показаниях к применению стероидов в тех случаях, когда они в соответствующих дозах неэффективны, следует подумать о замене кортизона или преднизона на кортизол и преднизолон.

4.Цена препарата. Это соображение становится достаточно важным при необходимости проводить хроническое лечение. Среди имеющихся стероидных препаратов наименее дорогостоящий преднизон.

5.Разнообразие форм, в которых можно применять глюкокортикоид. Значение этого фактора связано с возможностью изменения всасывания. Так, больному, получавшему стандартные дозы стероида, во избежание рецидива заболевания или передозировки целесообразно продолжать использовать тот же фармацевтический препарат.

Таблица 325-12.Глюкокортикоидные препараты

Общепринятое наименование1

Установленная активность2

глюкокортикоидная

минералокортикоидная

Короткого действия

 

 

 

 

Кортизол

1

1

Кортизон

0,8

0,8

Промежуточного действия

 

 

 

 

Преднизон

4

0,25

Преднизолон

4

0,25

Метилпреднизолон

5

+3

Триамцинолон

5

±

Длительного действия

 

 

 

 

Параметазон

10

±

Бетаметазон

25

±

Дексаметазон

30—40

±

1Стероиды разделены на 3 группы в соответствии с длительностью их биологического действия. Препараты короткого действия имеют биологический период полужизни менее 12 ч, длительного действия — более 48 ч, а промежуточного — между 12 и 36 ч. Наиболее продолжительным периодом полужизни среди препаратов промежуточного действия обладает триамцинолон.

2В расчете на миллиграмм, если принять глюко- и минералокортикоидную активность кортизола за 1. При использовании обычных доз метилпреднизолона, триамцинолона, параметазона, бетаметазона и дексаметазона задержка натрия незначительна.

3Слишком низка, чтобы можно было точно определить.

АКТГ или стероиды? Надпочечниковые стероиды, как правило, эффективны при пероральном приеме, и их дозы можно регулировать точнее, чем дозировку АКТГ. Количество стероидов, продуцируемых в ответ на АКТГ, ото дня ко дню колеблется в зависимости от скорости и степени всасывания АКТГ из места введения и от состояния коры надпочечников. При введении АКТГ стимулируется секреция не только гидроксистероидов, но и надпочечниковых андрогенов. Задержка натрия при лечении АКТГ часто выражена сильнее, чем при лечении кортизоном или преднизоном.

Таблица 325-13.Бланк, который необходимо заполнить перед началом введения фармацевтических доз глюкокортикоидов

1.Наличие туберкулеза или других хронических инфекций (рентгеноскопия грудной клетки, проба с туберкулином)

2.Данные о нарушении толерантности к глюкозе или сахарный диабет беременных в анамнезе

3.Данные о предсуществующем остеопорозе (рентгеноскопия позвоночника или, если возможно, оценка плотности костей в постклимактерический период)

4.Данные о пептических язвах, гастрите или эзофагите (гваяковая проба) в анамнезе

5.Данные о гипертензии или другой сердечно-сосудистой патологии

6.Данные о нарушениях психики в анамнезе

Хотя полагают, что в лечении ряда заболевании, таких как дерматомиозит и множественный склероз, АКТГ имеет преимущества перед пероральной стероидной терапией, общее мнение сводится к тому, что оба эти вида лечения равно эффективны (или неэффективны). Функция гипоталамо-гипофизарной системы подавляется в обоих случаях; однако при использовании АКТГ размеры и активность надпочечников сохраняются, чего нет при стероидной терапии, сопровождающейся, как правило, атрофией этих желез. Обследование больного перед началом стероидной терапии (см. табл.325-13). Хроническая инфекция. Особого внимания требуют три проблемы. Во-первых, необходимо знать о наличии любой активной инфекции, особенно туберкулеза. При наличии туберкулеза стероидную терапию, если она показана, следует проводить в сочетании с антитуберкулезными химиопрепаратами. Во-вторых, рентгенография грудной клетки и проба с туберкулином обеспечивают исходную информацию для будущих сравнении. Поскольку высокие дозы стероидов резко ослабляют реакцию на туберкулин, может потребоваться неоднократная повторная рентгенография грудной клетки. В-третьих, у больных, получающих высокие дозы стероидов, особенно в сочетании с другими иммуносупрессивными средствами, следует постоянно помнить о возможности инфекции, обусловленной слабовирулентными агентами.

Сахарный диабет. Длительная глюкокортикоидная терапия может демаски ровать латентный сахарный диабет или усилить проявления предсуществующего заболевания. Наличие сахарного диабета или нарушенной толерантности к глюкозе следует учитывать при решении вопроса о лечебном применении надпочечниковых гормонов.

Остеопороз. У всех больных, длительно получающих стероидную терапию, можно ожидать развития той или иной степени остеопороза. Действительно, остеопороз с переломами или компрессией позвонков является одной из наиболее серьезных потенциальных опасностей длительной стероидной терапии. У больных из группы высокого риска (женщины в климактерическом периоде, пожилые мужчины и больные с ограниченной физической активностью) нужно обязательно производить исходную рентгенографию грудного и поясничного отделов позвоночника. Прием стероидов через день или с более длительными интервалами уменьшает вероятность этого осложнения (табл.325-14), а для лечения стероидного остеопороза можно применять дополнительные средства (см. гл.339).

Пептические язвы, желудочная гиперсекреция или эзофагит. В обычных лечебных дозах (эквивалентных 15 мг преднизолона в сутки) глюкокортикоиды, по-видимому, не вызывают изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Не доказано также, что и при более высоких их дозах возрастает частота возникновения язвенной болезни. Это, вероятно, зависит не только от доз препаратов, но и от длительности лечения, а также от наличия предрасполагающих факторов, таких как гипоальбуминемия или цирроз печени. Однако у больных с уже имеющейся язвенной болезнью прием даже обычных доз глюкокортикоидов может усилить ее проявления. Поэтому все больные с язвенной болезнью или с наличием соответствующих факторов риска должны получать активное противоязвенное лечение (антациды, циметидин) в период приема глюкокортикоидов. Развитие анемии у больных, получающих глюкокортикоиды, должно вызывать подозрение на желудочно-кишечное кровотечение, и таких больных следует предупреждать, чтобы они обращали внимание на появление черного стула.

Таблица 325-14.Дополнительные мероприятия для уменьшения нежелательных метаболических эффектов глюкокортикоидов

I. Соблюдение низкокалорийной диеты для предотвращения увеличения массы тела

II.Ограничение приема натрия для профилактики отеков и уменьшения гипертензии и потерь калия

III.При необходимости калиевые добавки

IV.Антацидная терапия и/или прием антагонистов гистаминовых рецепторов

V.Применение по возможности схемы стероидной терапии через день. Больных, длительно получающих стероидную терапию, в периоды острого стресса необходимо защищать путем соответствующего повышения уровня гормона. Эмпирическое правило заключается в удвоении поддерживающей дозы в таких случаях

VI.Ослабление остеопении с помощью (эффективность не доказана):

1)введения эстрогенов женщинам в климактерическом периоде; можно назначать 0,625—1,25 мг конъюгированных эстрогенов циклами. Необходимо регулярно исследовать мазки по методу Папаниколау и обследовать грудные железы (см. гл. 339) 2) добавки витамина Dи кальция

Гипертония и другие сердечно-сосудистые заболевания. Способность многих надпочечниковых стероидов вызывать задержку натрия требует осторожности при их назначении больным с предсуществующей гипертонией и другими сердечнососудистыми и почечными заболеваниями. Минералокортикоидные эффекты стероидной терапии должны быть меньше при использовании препаратов с минимальной натрийзадерживающей активностью, ограничении потребления натрия с пищей и назначении диуретиков и калиевых добавок. Однако даже в этих условиях стероиды могут повышать уровень субстрата ренина и, следовательно, ангиотензина II и тем самым усиливать гипертензию.

Нарушения психики. Осложнением стероидной терапии могут быть легкие или тяжелые психические нарушения. В целом тяжелые психические нарушения теснее коррелируют с личностными особенностями больного, чем с дозой вводимого гормона, хотя, как и следовало бы ожидать, прием больших доз гормона чаще сопровождается серьезными психическими реакциями. В настоящее время невозможно заранее определить психическую реакцию больного на стероидную терапию. Больше того, прежняя переносимость стероидов не гарантирует отсутствия психических реакций на последующие курсы лечения. Точно так же появление патологических психических реакций при первом курсе стероидной терапии необязательно означает, что они повторятся при втором курсе. Тем не менее может быть показана профилактическая литиевая терапия.

Частым осложнением является бессонница, которую можно свести к минимуму применением стероидов с более коротким действием и одноразовым приемом всей суточной дозы в ранние утренние часы.

Стероидная терапия через день. Единственный максимально эффективный способ свести к минимуму кушингоидные эффекты глюкокортикоидной терапии заключается в том, что общую 48-часовую дозу стероида промежуточного действия назначают за один раз по утрам через день. Если симптомы заболевания, но поводу которого назначена стероидная терапия, при таком ее способе смягчаются, то этот способ имеет явные преимущества. Целесообразно упомянуть три специальных аспекта такой терапии. Во-первых, схему через день можно подбирать, используя ряд промежуточных доз, что позволяет больному приспособиться к окончательному режиму терапии. Во-вторых, в свободный от стероидов день больному следует назначать дополнительные медикаментозные средства, чтобы облегчить симптомы заболевания. В-третьих, и врач, и больной должны отдавать себе отчет в том, что многие симптомы, проявляющиеся в свободный день (например, утомляемость, боли в суставах, ригидность или болезненность мышц, а также лихорадка), отражают недостаточность надпочечников, а не обострение основной болезни. Учитывать это жизненно важно, так как врач должен успокоить больного и не отказываться от программы лечения, исходя из неправильного понимания ситуации.

Концентрация терапии через день базируется на том факте, что секреция кортизола и его уровень в плазме в норме наиболее высоки ранним утром и наиболее низки поздним вечером. Введение стероида промежуточного действия по утрам (7—8 ч) имитирует нормальный характер его секреции (см. табл.325-12).

В начале стероидной терапии обычно приходится применять гормоны ежедневно по нескольку раз в день, чтобы достичь желаемого противовоспалительного или иммуносупрессивного действия. Только после достижения такого желаемого эффекта можно попытаться перейти на схему через день. Перевести больного с ежедневной терапии на схему через день можно несколькими способами. Ключевыми моментами при этом являются гибкость в применении программы и использование дополнительных мер в свободный день. Перевод следует осуществлять не сразу, а через ряд промежуточных схем. Один из способов заключается в том, что больной один день получает постоянную дозу стероида, а дозу второго дня постепенно уменьшают. Можно увеличивать дозу первого дня, снижая дозу второго. В любом случае нужно предвидеть, что в течение 36—48 ч после приема последней дозы стероида боли усиливаются и больной может испытывать некоторый дискомфорт.

Общие принципы длительного применения стероидов и использования схемы через день сводятся к следующему:

1.Применять стероиды промежуточной длительности действия, такие как преднизон или преднизолон.

2.Принимать общую суточную дозу стероида однократно утром.

3.Начинать программу перевода на схему через день сразу же после того, как будет достигнуто достаточное смягчение симптомов заболевания.

4.По возможности увеличить интервал между приемами препарата. Отмена кортикостероидов после их длительного применения в качестве фармакологических средств. Перед тем как полностью отменить стероиды, нужно перевести больного на прием препаратов по схеме через день. Больные, леченные по такой схеме в течение месяца или более, легче переносят последующую отмену стероидов. Дозы постепенно уменьшают до обычных заместительных (например, 5—7,5 мг преднизона) и, наконец, препарат полностью отменяют. Если больной не испытывает сильного стресса, осложнения возникают редко. Больные должны знать, что в течение 1 года (или дольше) после полной отмены длительной стероидной терапии в высоких дозых они должны принимать повышенные дозы гормонов при тяжелых инфекциях, оперативных вмешательствах или травмах.

У больных, получающих высокие дозы стероидов ежедневно, прежде чем начать переход на схему через день, следует снизить общую суточную дозу гормона примерно до 20 мг. Если больной не переносит прием препарата по схеме через день, вряд ли нужно поднимать вопрос о полном прекращении стероидной терапии. В таких условиях стероиды можно продолжать вводить ежесуточно и через какое-то время вновь сделать попытку постепенно перейти на схему через день. Применительно к больным, страдающим от угрожающих жизни заболеваний, может возникнуть необходимость пожизненной ежесуточной поддерживающей терапии с использованием тех заместительных доз, которые применяют при аддисоновой болезни. Такие больные не нуждаются в лечении минералокортикоидами, так как альдостерон у них обычно секретируется в достаточном количестве.

Читать далее: Глава 326. Феохромоцитома