Меню
Яндекс.Метрика

Диагностика синдрома Кушинга

Диагноз синдрома Кушинга ставят тем больным, у которых повышена продукция кортизола, и невозможно нормально подавить его секрецию при введении дексаметазона. После установления диагноза проводят пробы, позволяющие выяснить этиологию избытка кортизола (рис.325-7 и табл.325-5).

Для первоначального скрининга рекомендуется ночной супрессивный тест с дексаметазоном (см. выше). В сложных случаях (например, при ожирении) в качестве скрининг-теста прибегают также к определению суточной экскреции свободного кортизола. Экскреция выше 100 мкг в сутки говорит в пользу синдрома Кушинга. Затем, если после стандартного малого супрессивного теста с дексаметазоном (0,5 мг каждые 6 ч в течение 48 ч) уровень кортизола в моче не падает ниже 30 мкг в сутки, содержание кортизола в плазме — ниже 5 мкг/дл (50 мкг/л) или экскреция 17-гидроксистероидов — ниже 3 мг/24 ч, устанавливают окончательный диагноз. Разобщенное определение уровней кортизола, а также АКТГ в плазме крови малоинформативно из-за их суточных колебаний, хотя данные об отсутствии нормального их снижения перед сном имеют определенную пользу.

Выяснение причины синдрома Кушинга затруднено неспецифичностью всех существующих тестов, а также спонтанными изменениями секреции гормонов, часто весьма резкими, которые могут возникать при вызывающих этот синдром опухолях (периодический гормоногенез). Специфичность ни одного из тестов не превышает 95%, и для установления правильного диагноза может потребоваться сочетание нескольких тестов. На первом этапе особенно целесообразно оценить реакцию экскреции кортизола на введение большой дозы дексаметазона (2 мг каждые 6 ч в течение 2 дней). Результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что более чем у половины больных при проведении этого теста содержание кортизола и/или 17-гидроксистероидов в моче падает ниже 50% от исходного уровня. У таких больных обычно имеется либо АКТГ-секретирующая микроаденома гипофиза, либо гипоталамо-гипофизарная дисфункция. Иногда выведение стероидов резко падает и у больных с двусторонней узелковой гиперплазией надпочечников и/ или эктопической продукцией КРГ. Отсутствие выраженного снижения продукции кортизола после введения малых или больших доз дексаметазона характерно обычно для больных с гиперплазией надпочечников, обусловленной АКТГ-секретирующей макроаденомой гипофиза или АКТГ-продуцирующей опухолью неэндокринного происхождения, а также для больных с опухолями надпочечников (см. табл.325-5).

Теоретически для разграничения различных причин синдрома Кушинга, особенно для АКТГ-зависимых и АКТГ-независимых его форм, полезно было бы определять уровень АКТГ в плазме крови. При АКТГ-независимых формах это, как правило, так и есть, поскольку большинство опухолей надпочечников характеризуется низким или даже неопределимым уровнем АКТГ. Более того, АКТГ-секретирующие макроаденомы гипофиза и АКТГ-продуцирующие неэндокринные опухоли обычно характеризуются повышенными уровнями АКТГ. Однако ориентироваться на уровень АКТГ в дифференциальной диагностике синдрома Кушинга мешают по меньшей мере два обстоятельства. Во-первых, надежные методы определения АКТГ до сих пор еще доступны не повсеместно, а во-вторых, у больных с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией, микроаденомой гипофиза, эктопической продукцией КРГ и продукцией АКТГ некоторыми неэндокринными опухолями (особенно карциноидными) уровни АКТГ могут быть близкими по значению (см. табл.325-5).

Рис.325-7. Диагностическая схема, применяемая при обследовании больных с подозрением на синдром Кушинга.

1 Вместо большого дексаметазонового теста (2 мг внутрь каждые 6 ч) можно оценивать реакцию 17-гидроксикортикостероидов на метопирон (750 мг внутрь каждые 4 ч,6 доз). У большинства больных с гиперплазией надпочечников, обусловленной гиперсекрецией гипофизарного АКТГ, экскреция 17- гид-роксикортикостероидов с мочой после приема метопирона повышается; отсутствие реакции указывает на новообразование надпочечников или их гиперплазию, обусловленную АКТГ-продуцирующей опухолью неэндокринной ткани.

2 Эта группа включает, вероятно, больных как с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией, так и с микроаденомами гипофиза. В некоторых случаях микроаденому гипофиза удается визуализовать с помощью КТ-сканирования турецкого седла.

Эти трудности заставляют применять некоторые дополнительные тесты, например пробы с введением метопирона и КРГ. Оба они имеют сходное теоретическое обоснование: гиперсекреция стероидов, обусловленная опухолью надпочечников или эктопической секрецией АКТГ, должна подавлять гипоталамо-гипофизарную ось, и в результате с помощью каждого из этих тестов можно выявить ингибирование гипофизарной секреции АКТГ. Действительно, большинство больных с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией и/или микроаденомой гипофиза реагируют на введение метопирона и КРГ повышением секреции стероидов или АКТГ, тогда как у большинства больных с эктопическими АКТГ-продуцирующими опухолями и опухолями надпочечников этого не происходит. Реакция на КРГ отмечается и у большинства пациентов с макроаденомами гипофиза, но реакция на метопирон у них непостоянна. Однако целесообразность проведения инфузионного теста с КРГ остается неясной, поскольку он при менялся лишь в ограниченном числе исследований.

Таблица 325-5.Диагностические тесты для определения типа синдрома Кушинга

Показатель

Макроаденома гипофиза

Гипоталамо-гипофизарная дисфункция или микроаденома

Эктопическая продукция АКТГ или КРГ

Опухоль надпочечника

Уровень АКТГ в плазме

Н—

. —

¯

Реакции на высокую дозу дексаметазона,%

<10

>80

<10

<10

Реакция на метопирон,%

>80

>90

<10

<10

Реакция на КРГ,%

>90

>90

<10

<10

Обозначения:Н — норма, —повышение,¯. —снижение.

Главная проблема, возникающая при диагностике синдрома Кушинга, заключается в том, чтобы разграничить больных с микроаденомой гипофиза, эктопической продукцией КРГ, эктопической продукцией АКТГ некоторыми параэндокринными опухолями (например, карциноидами или феохромоцитомой) и гипофизарной дисфункцией гипоталамического генеза. В большинстве всех этих случаев на КТ-сканограмме гипофиза не обнаруживают какой-либо патологии. Сходны и клинические проявления, если только эктопические опухоли не вызывают других симптомов, таких как понос и приливы к лицу при карциноидных опухолях или приступы гипертонии при феохромоцитоме. Иногда, как отмечалось выше, эктопическую продукцию АКТГ удается отличить от гипофизарной с помощью тестов с метопироном или КРГ. В некоторых клиниках для того, чтобы убедиться, что источник гиперпродукции АКТГ локализуется именно в гипофизе, определяют разницу концентраций АКТГ в крови каменистой пазухи и периферической крови. Особенно трудно разграничить гипоталамо-гипофизарную дисфункцию и опухоли, продуцирующие КРГ; если эктопическая опухоль не видна или если она не продуцирует других гормонов, то надежных способов дифференциации нет.

Диагноз кортизолпродуцирующей аденомы надпочечника предполагают на основании непропорционального повышения фоновой экскреции 17-гидроксистероидов или свободного кортизола с мочой и лишь небольших колебаний уровня 17-кетостероидов в моче или ДГЭА-сульфата в плазме крови. У таких больных секреция андрогенов надпочечниками обычно снижена, поскольку избыток кортизола подавляет секрецию АКТГ с последующей инволюцией вырабатывающей андрогены сетчатой зоны.

Диагноз рака надпочечников предполагают при наличии в брюшной полости пальпируемой опухоли и значительного повышения фоновых уровней как 17-гидроксистероидов в моче, так и ДГЭА-сульфата в плазме. Содержание кортизола в плазме и моче в той или иной степени повышено. Рак надпочечников обычно резистентен и к стимуляции АКТГ, и к ингибированию дексаметазоном. У женщин выраженное повышение секреции надпочечниковых андрогенов часто вызывает вирилизацию. Феминизирующая эстрогенпродуцирующая карцинома коры надпочечников у мужчин обычно проявляется гинекомастией. Эти надпочечниковые опухоли секретируют чрезмерные количества андростендиона, который на периферии превращается в эстрогены — эстрон и эстрадиол (см. гл.332). Функционирующие раки надпочечников, вызывающие синдром Кушинга, чаще всего характеризуются повышенными уровнями промежуточных продуктов биосинтеза стероидов (особенно 11-дезоксикортизола), что указывает на недостаточность превращения интермедиатов в конечный продукт. Важно также помнить, что в 20% случаев раки надпочечников не сопровождаются эндокринными синдромами и, как считают, либо являются нефункционирующими, либо продуцируют биологически неактивные стероидные предшественники. Наконец, в некоторых условиях чрезмерная продукция половых стероидов остается нераспознанной (например, избыточная секреция андрогенов у взрослых мужчин).

Дифференциальная диагностика. Псевдосиндром Кушинга. Диагностические трудности возникают при обследовании больных с ожирением, хроническим алкоголизмом, психической депрессией и острой патологией любого типа. Резкое ожирение при синдроме Кушинга встречается редко; более того, при экзогенном ожирении жировая ткань распределяется относительно равномерно, а не локализуется только на туловище. При исследовании функции коры надпочечников у больных с экзогенным ожирением обычно выявляются лишь небольшие нарушения. Фоновая экскреция стероидов с мочой у пациентов с избыточной массой тела либо нормальна, либо слегка повышена; аналогичные данные имеются и о секреции кортизола. У некоторых больных ускоряется превращение секретируемого кортизола в экскретируемые метаболиты. Уровень кортизола в моче и крови остается нормальным; не нарушается и суточный ритм его уровня в крови и моче. Экзогенное ожирение может быть причиной изменений секреции и метаболизма стероидов; это подчеркивает вторичность возможных нарушений стероидных тестов. У лиц, страдающих хроническим алкоголизмом и депрессией, имеются сходные сдвиги в выведении стероидов: повышение уровня 17-гидроксистероидов в моче, отсутствие суточного ритма концентраций кортизола и резистентность к ингибирующему эффекту дексаметазона (особенно при ночном и малом тесте). В отличие от страдающих алкоголизмом у больных с психической депрессией признаки синдрома Кушинга отсутствуют. После отказа от алкоголя и/или улучшения эмоционального состояния результаты стероидных тестов нормализуются. У таких больных в отличие от лиц с синдромом Кушинга сохранена нормальная реакция кортизола на инсулиновую гипогликемию. У лиц с острыми заболеваниями при лабораторных исследованиях часто выявляют нарушения, и, кроме того, отсутствует подавление дексаметазоном, поскольку тяжелый стресс (такой как боль или лихорадка) отрицательно влияет на нормальную регуляцию секреции АКТГ. Внешние признаки ятрогенного синдрома Кушинга, вызванного введением сильных синтетических глюкокортикоидов, сходны с таковыми при эндогенной гиперфункции коры надпочечников. Выделить таких больных можно, лишь определив уровень кортизола в крови и моче или фоновую экскрецию 17-гидроксистероидов; все эти показатели снижены из-за ингибирования гипофизарно-надпочечниковой оси. Степень тяжести ятрогенного синдрома Кушинга определяется общей дозой вводимых стероидов, биологическим периодом полураспада стероидного препарата и продолжительностью его введения. Улиц, получающих стероиды во второй половине дня или вечером, синдром Кушинга развивается быстрее и при меньших суточных дозах экзогенных препаратов, чем у больных, стероидная терапия которых ограничена только утренними дозами. Разные больные характеризуются также неодинаковой активностью ферментов деградации введенных стероидов и их связывания.

Лучевые исследования при синдроме Кушинга. Лучшим рентгенологическим способом визуализации надпочечников является компьютерная томография (КТ-сканирование) области живота (рис.325-8). Эта методика во многом вытеснила ранее применявшиеся инвазивные приемы (такие как селективная артериография и венография надпочечников), а также сканирование с 19-[131I]-йодхолестерином; с помощью КТ-сканирования удается не только определить локализацию опухоли надпочечников, но и отличить их от двусторонней гиперплазии. У всех больных с подозрением на гиперсекрецию гипофизарного АКТГ следует проводить КТ-сканирование гипофиза с контрастным средством, чтобы подтвердить наличие опухоли гипофиза. Однако даже с помощью лучших из существующих в настоящее время компьютерных томографов не всегда можно обнаружить небольшие микроаденомы.

Читать далее: Исследование бессимптомных новообразований в надпочечниках