Меню
Яндекс.Метрика

Надпочечниковые андрогены

Основным андрогеном, секретируемым надпочечниками, является дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его С-3-эфир с серной кислотой. За сутки секретируется 15—30 мг этих соединений. В небольших количествах секретируются также 11b-андростендион,11b-гидроксиандростендион и тестостерон. ДГЭА служит главным предшественником 17-кетостероидов мочи. Две трети их количества, выявляемого в моче мужчин, образуется при метаболизме надпочечниковых стероидов, а оставшаяся треть — из андрогенов семенников. У женщин 17-кетостероиды мочи почти полностью имеют надпочечниковое происхождение.

Физиология АКТГ. Кортикотропин (АКТГ, см. гл.321) представляет собой неразветвленный полипептид, содержащий 39 аминокислот. АКТГ и ряд других пептидов (липотропины, эндорфины и меланоцитстимулирующие гормоны) образуются из более крупной молекулы предшественника проопиомеланокортина (ПОМ К, см. гл.69 и 321, а также рис. 325-3) с мол. массой 31 000. АКТГ синтезируется и накапливается в клетках передней доли гипофиза. Базофильное окрашивание кортикотрофов — это результат гликозилирования АКТГ и родственных ему пептидов. Основной потенциал кортикотропного действия АКТГ сосредоточен в меньших полипептидных фрагментах: N-концевая структура из 18 аминокислот сохраняет всю биологическую активность, а еще более короткие N-концевые фрагменты обладают частичной биологической активностью АКТГ. Секреция АКТГ и родственных пептидов передней долей гипофиза контролируется кортикотропин-рилизинг-центром, расположенным в срединном возвышении гипоталамуса, при стимуляции которого выделяется пептид, содержащий 41 аминокислоту (кортикотропин-рилизинг-гормон, КРГ); этот пептид поступает через портальный кровоток ножки гипофиза в его переднюю долю, где вызывает секрецию АКТГ (рис.325-4). В эквимолярных концентрациях с АКТГ секретируется и ряд родственных ему пептидов, таких как b-липотропин (b-ЛПГ), что свидетельствует об их ферментативном отщеплении от предшественника (ПОМК) до начала или в ходе секреторного процесса.

Рис.325-3. Схематическое изображение вероятной структуры молекулы проопиомеланокортинасмол.массой 31000. (По D. Т. Krieger,J. В. Martin,N. Engl.J. Med.,304:880, 1981. С разрешения New England Journal of Medicine.)

Рис.325-4. Ось гипоталамус —гипофиз —надпочечники.

Основные пункты замыкания обратной связи в механизме регуляции уровня кортизола в плазме расположены в гипофизе (1) и в гипоталамическом кортикотропин-рилизинг центре (2). Эта связь может замыкаться в высших нервных центрах (3) и/или в самих надпочечниках (4). Возможно также существование короткой петли ингибирования КРГ со стороны АКТГ; a-адренергические агонисты и гаммааминомасляная кислота (ГАМК), по-видимому, тормозят выделение КРГ. Опиоидные пептиды — b-эндорфин и энкефалин тормозят, а вазопрессин и ангиотензин II усиливают секрецию КРГ и АКТГ КРГ— кортикотропин-рилизинг гормон; b-ЛПГ— b-липотропин; ПОМК — проопиомеланокортин

Однако уровни b-эндорфина при определенных стимулах могут меняться независимо от уровней АКТГ в крови. Функция и регуляция секреции родственных АКТГ пептидов, образующихся из ПОМК, остаются неясными.

К основным факторам, контролирующим секрецию АКТГ, относятся КРГ, концентрация свободного кортизола в плазме, стресс и цикл сон —бодрствование (рис. см.325-4). В течение дня уровень АКТГ в плазме меняется вследствие его импульсной секреции, но в целом существует суточная периодичность с максимумом тотчас перед пробуждением и минимумом незадолго до отхода ко сну. При изменении цикла сон —бодрствование характер секреции АКТГ уже через несколько дней приобретает соответствие новому циклу. Уровни АКТГ и кортизола возрастают также после еды. Стресс (например, введение пирогенов, хирургическая операция, гипогликемия, физическая нагрузка и тяжелые эмоциональные переживания) в свою очередь повышает секрецию АКТГ. Связанная со стрессом секреция АКТГ нарушает суточную периодичность продуцирования гормона, но и сама снимается предварительным введением больших доз глюкокортикоидов. Секреция АКТГ при стрессе и нормальная импульсная и ритмическая его секреция регулируются КРГ; это так называемая открытая петля механизма обратной связи. На секрецию КРГ в свою очередь влияют гипоталамические нейротрансмиттеры. Например, серотонинергическая и холинергическая системы стимулируют секрецию КРГ и АКТГ; относительно игибиторных влияний a-адренергических агонистов и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на секрецию КРГ данные противоречивы. Кроме того, может иметь место и непосредственное действие этих нейротрансмиттеров на гипофиз. Имеются также данные о пептидергической регуляции секреции АКТГ. Например, бета-эндорфин и энкефалин тормозят, а вазопрессин и ангиотензин II усиливают секрецию АКТГ. Наконец, секрецию АКТГ регулирует уровень свободного кортизола в плазме. Кортизол снижает чувствительность кортикотрофов гипофиза к КРГ, т. е. в присутствии кортизола нужно большее количество КРГ, чтобы вызвать данный прирост секреции АКТГ. Глюкокортикоиды ингибируют и секрецию КРГ. Этот сервомеханизм демонстрирует ведущую роль концентрации кортизола в крови в регуляции секреции АКТГ. Ингибирование продукции АКТГ протекает в две фазы:1) ранняя быстрая отрицательная обратная связь опосредуется, вероятно, мембранным эффектом, сохраняется меньше 10 мин и зависит от скорости повышения уровня глюкокортикоидов; и 2) зависимая от времени поздняя реакция по механизму обратной связи обусловливается, по-видимому, торможением синтеза белка-предшественника. Торможение секреции АКТГ, приводящее к атрофии надпочечников при длительной терапии глюкокортикоидами, может быть связано в основном с подавлением секреции КРГ на уровне гипоталамуса, поскольку в таких условиях экзогенное введение КРГ продолжает вызывать подъем уровня АКТГ в плазме. Кортизол влияет по механизму обратной связи и на вышележащие центры головного мозга (гиппокамп, ретикулярную систему и перегородку), а также, вероятно, на саму кору надпочечников (см. рис.325-4).

Биологический период полужизни АКТГ в крови не достигает и 10 мин. Действие АКТГ также проявляется быстро; концентрация стероидов в венозной крови надпочечников возрастает уже через несколько минут после его поступления в кровь. АКТГ стимулирует стероидогенез путем активации связанной с мембраной аденилатциклазы. Аденозин-3, 5-монофосфат (циклический АМФ) в свою очередь активирует ферменты протеинкиназы, приводя тем самым к фосфорилированию белков, активирующих биосинтез стероидов (см. гл.67).

Читать далее: Физиология системы ренин — ангиотензин