Меню
Яндекс.Метрика

Механизмы действия гормонов

Первый этап действия гормонов заключается в их взаимодействии со специфическими макромолекулами клетки, так называемыми гормональными рецепторами, расположенными либо на плазматической мембране клеточной поверхности, либо в цитоплазме.

Гормоны, рецепторы которых расположены на поверхности клеток. Гормоны первого типа связываются поверхностными рецепторами, расположенными на плазматической мембране (рис.320-3). Различают три вида взаимодействия гормонов с плазматической мембраной. При взаимодействии первого вида (Г, на рис.320-3) гормонрецепторный комплекс, находящийся на поверхности клеток, вызывает образование так называемого второго посредника — циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ), и последующие действия гормона опосредуются цАМФ (подробнее см. гл.67). Этот механизм характерен для некоторых белковых гормонов и биогенных аминов. При взаимодействии второго вида (Г, на рис.320-3) рецептор клеточной поверхности индуци

Рис.320-2. Связь между уровнем гормона железы-мишени и уровнем тропного гормона в норме и при патологических состояниях (например, между ТТГ и тиреоидными гормонами, АКТГ и кортизолом, ЛГ и тестостероном).

Рис.320-3. Схема действия гормонов, рецепторы которых расположены на поверхности клетки.

Обозначения: Г— гормон, Р — рецептор, К — каталитическая субъединица протеинкиназы, Ц — цАМФ-связывающая субъединица протеинкиназы, цАМФ-циклический АМФ, АЦ— аденилатциклаза, С — субстрат, СФ — фосфорилированный субстрат, ФДЭ — фосфодиэстераза.

рует продукцию или высвобождение иных вторых посредников, например кальция. Этот механизм характерен для некоторых нейротрансмиттеров и РТГ. Механизм высвобождения кальция и его действия в такой системе неизвестен; возможно, действие кальция проявляется в его связывании с белком, регулирующим активность ферментов,— кальмодулином. При взаимодействии третьего вида (Г, на рис.320-3) комплекс поверхностный рецептор — гормон интернализуется внутрь клетки, но последующие события остаются неясными. К последней категории гормонов относится инсулин (см. гл.327).

Из этих систем лучше изучены те, в которых вторым посредником служит цАМФ (см. рис.320-3). Концентрация цАМФ в клетке регулируется двумя ферментами, обладающими противоположной активностью. Аденилатциклаза (АЦ), локализованная в плазматической мембране, превращает аденозинтрифосфат (АТФ) в цАМФ. Фосфодиэстераза (ФДЭ), находящаяся в основном в цитозоле клетки, инактивирует цАМФ, превращая его в 5-аденозинмонофосфат (5-АМФ). Гормоны (Г1), действующие на клеточную поверхность, образуют обратимые комплексы со специализированными белковыми рецепторами мембраны (Р1). Эти белки обладают высоким сродством к гормону, но имеют ограниченную емкость. Образование гормонрецепторного комплекса приводит к стимуляции аденилатциклазы. Комплекс Г1Р1 связывает N-субъединицу аденилатциклазы (которая связывает и ГТФ) и активирует каталитическую субъединицу АЦ, стимулируя тем самым синтез цАМФ. Фосфорилирующиеся ферменты, известные под названием протеинкиназ, играют, по-видимому, ключевую роль в общем процессе. Эти киназы (ЦК) состоят из каталитических (К) и регуляторных (Ц) субъединиц. Связывание цАМФ с Ц высвобождает К, что приводит к фосфорилированию различных белков (С), сопровождающемуся их активацией или инактивацией.

Гормоны, рецепторы которых расположены внутри клетки. Стероидные и тиреоидные гормоны транспортируются в плазме, будучи связанными с белками-носителями (рис.320-4). Белково-связанные гормоны (ГБ) находятся в динамическом равновесии с небольшими количествами свободных гормонов (Г), которые пассивно диффундируют в клетки, где они действуют принципиально иным образом, чем пептидные гормоны. В большинстве случаев основная секретируемая в плазму форма гормона (кортизол, прогестерон, альдостерон, эстрадиол) не подвергается дальнейшему метаболизму, и именно она обусловливает гормональный эффект в клетке-мишени. Другие гормоны (тироксин, тестостерон) подвергаются химическому превращению в более активные формы (трийодтиронин, дигидротестостерон).

Гормон связывается специфическим рецепорным белком(Р) цитоплазмы, образуя гормонрецепторный комплекс (ГР). Последний в ходе недостаточно изученного зависимого от температуры процесса подвергается трансформации, образуя активированный комплекс (ГР), способный связываться хроматином. В результате этого связывания образуются новые молекулы информационных РНК (мРНК) и усиливается синтез цитоплазматических белков. Последние в свою очередь опосредуют эффекты гормона. В некоторых случаях (трийодтиронин и отдельные стероиды) незанятые рецепторные белки локализуются преимущественно в ядрах; при этом свободный гормон проникает в ядро, где и образуется активный гормонрецепторный комплекс, аналогичным образом присоединяющийся к хроматину.

Рис.320-4. Механизм действия гормонов, рецепторы которых расположены внутри клетки.

Обозначения: Г — гормон, Б — транспортныи белок плазмы, Р — рецептор. Р•—активированнып рецептор. мРНК — информационная (мессенджер) РНК.

Оценка гормональной функции. На практике эндокринный статус оценивают путем определения уровней гормонов в плазме, экскреции гормонов или некоторых из метаболитов с мочой, скорости секреции гормонов, проведения динамических тестов на резервы и регуляцию гормонов, исследования гормональных рецепторов и отдельных эффектов гормонов в тканях-мишенях или с помощью комбинации таких подходов. Каждая из этих методик оказывается полезной в конкретных клинических ситуациях.

Уровень гормона в плазме. Содержание стероидных и тиреоидных гормонов в плазме колеблется от 1 нМ до 1 мкМ, а пептидных гормонов — от 1 пМ до 0,1 нМ. Применение новейших химических, хроматографических, радиорецепторных и радиоиммунологических методик для определения веществ, присутствующих в плазме в низких концентрациях, явилось одним из крупных достижений современной медицины. Для оценки гормонального статуса в большинстве клинических ситуаций достаточно однократного определения содержания гормонов, уровень которых в плазме относительно стабилен в разное время суток и в разные сутки (тироксин и трийодтиронин).

Однако по ряду причин к результатам таких определений следует относиться с осторожностью. Во-первых, химические и радиоиммунологические методы позволяют получить правильное представление о содержании в плазме в данный момент только гормонов с относительно простой структурой (стероидные и тиреоидные гормоны). У более сложных пептидных гормонов структуры физиологически активных гормональных молекул в плазме могут существенно варьировать, причем с помощью специфических радиоиммунологических методик некоторые из них плохо поддаются определению. Например, стандартные радиоиммунологические методики определения ЛГ и паратиреоидного гормона могут подчас давать заниженные или завышенные результаты, характеризующие количество биологически активного гормона в плазме. В таких ситуациях для оценки эндокринного статуса можно применять радиорецепторные или биологические методы определения гормонов invitro.

Во-вторых, при определении гормонов, секреция которых имеет пульсирующий характер (ЛГ, тестостерон), нельзя быть уверенным в том, что результат однократного определения отражает средний уровень гормона в плазме. В этих случаях определение нужно проводить либо в нескольких пробах плазмы, отбираемых случайным образом, либо в аликвотах объединенных трех — четырех проб плазмы, отбираемых с 20—30-минутными интервалами.

В-третьих, когда уровень гормона в плазме колеблется (например, суточные колебания концентрации кортизола), отбор проб плазмы можно приурочить к тому времени, которое позволяет точнее судить о гормональном статусе. Однако и при этом следует помнить, что уровень гормона в плазме может колебаться в течение суток только в определенные периоды жизни (содержание ЛГ в ранние стадии пубертата). Правильная интерпретация содержания гонадотропинов, прогестерона и эстрадиола в плазме крови женщин детородного возраста требует учета фазы овуляторного и менструального циклов, и иногда, чтобы получить поддающиеся интерпретации данные, приходится последовательно проводить анализы в течение многих дней. Уровень некоторых гормонов (таких как тироксин и тестостерон) зависит и от сезонных колебаний, но они обычно столь малы, что не влияют на интерпретацию отдельных результатов. Иногда колебания уровня гормонов обусловлены не какой-то явной ритмичностью, а обострениями и затуханиями патологического процесса. Так, для диагностики синдрома Кушинга или гиперпаратиреоза могут потребоваться повторные определения содержания кортизола или кальция и паратиреоидного гормона в течение многих месяцев.

В-четвертых, если речь идет о стероидных и тиреоидных гормонах, которые присутствуют в плазме в основном в связанном с белками виде, определение общей концентрации их дает представление об эндокринном статусе только в той степени, в какой оно позволяет судить об уровне свободного, или несвязанного, гормона. На самом деле содержание свободных гормонов (как правило,1% или меньше от общего их содержания) определяют лишь в немногих лабораториях. Так как количество свободного гормона зависит от количества и сродства связывающих транспортных белков и общего количества гормона, последнее отражает уровень свободного гормона лишь постольку, поскольку количество связывающего белка (белков) остается постоянным или колеблется лишь в узких пределах. При повышении содержания связывающего белка (ТСГ и ТЭСГ при беременности) или его снижении [наследственное снижение ТСГ и кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ)], чтобы судить об уровне свободного гормона, следует применять методы, позволяющие определять количества связывающего белка (поглощение Т, смолой для ТСГ или прямое определение ТСГ, ТЭСГ или КСГ).

В-пятых, концентрация большинства гормонов в плазме среди здорового населения колеблется в широких пределах. Следовательно, у какого-либо человека уровень гормона может снижаться или возрастать даже вдвое (и это будет резким нарушением для данного человека), но все еще оставаться в так называемых нормальных пределах. Поэтому часто возникает необходимость одновременного определения уровня соответствующих гормональных пар (ЛГ и тестостерон, тироксин и ТТГ). Уровень тестостерона на нижней границе нормы на фоне повышенного содержания ЛГ в плазме указывает на недостаточность семенников, тогда как тот же уровень тестостерона при нормальной концентрации ЛГ свидетельствует о нормальном эндокринном статусе (см. рис.320-2). Подобно этому, у женщин с повышенной продукцией тестостерона и вторичным снижением уровня ТЭСГ концентрация тестостерона в плазме может быть нормальной, несмотря на нарушение его продукции.

Экскреция с мочой. Определение экскреции гормона или его метаболита с мочой, что отражает уровень данного гормона в плазме или скорость его секреции, обладает некоторыми преимуществами перед отдельным определением его уровня в плазме, так как дает представление о средней концентрации гормона в плазме за период сбора мочи. Действительно, уровень свободного кортизола в суточной моче может лучше отражать функцию коры надпочечников, чем результат однократного определения концентрации кортизола в плазме. Однако опять-таки необходимо учитывать определенные ограничения такого подхода.1. Чтобы убедиться в правильности сбора мочи, всегда следует определять содержание в ней креатинина. Женщины экскретируют в сутки примерно 1г, а мужчины 1,8гкреатинина. Различия в разные дни не должны превышать 20%. 2. Не при всех состояниях экскреция отдельных метаболитов отражает изменения в секреции гормона. Например, на образование 18-оксо-производного альдостерона могут влиять фармакологические средства, не меняющие секрецию гормона или его уровень в плазме.3. Содержание гормонов в моче, очевидно, не отражает динамику тех из них (тироксин, трийодтиронин), которые экскретируются с желчью. Еще более важен тот факт, что пептидные гормоны, такие как гонадотропины, у разных лиц могут метаболизироваться по-разному, прежде чем попадут в мочу. Поэтому установить границы нормы для экскреции соответствующих метаболитов весьма трудно.4. Гормоны, образующиеся в разных железах, могут экскретироваться в виде общих метаболитов. Так,17-кетостероны мочи образуются из андрогенов как надпочечников, так и половых желез, и их определение поэтому мало что говорит о тестикулярной продукции андрогенов у мужчин.5. На скорость экскреции гормонов с мочой могут влиять нарушения функции почек. Эти влияния удается отчасти нивелировать определением креатинина в моче, но в случае метаболитов или конъюгатов, образующихся в самих почках, их экскреция может меняться непропорционально снижению клиренса креатинина.

Читать далее: Скорости секреции и продукции