Меню
Яндекс.Метрика

Секреция

Биохимические механизмы, принимающие участие в секреторном процессе, исследованы не полностью. Полагают, что в одних случаях происходит превращение нерастворимых веществ в их растворимые производные (протеолиз тиреоглобулина с образованием тиреоидных гормонов); в других секреция обусловлена экзоцитозом запасных гранул (инсулин, глюкагон, пролактин, гормон роста). Наконец, секреция может отражать пассивную диффузию свежесинтезируемых молекул, например стероидных гормонов, по градиенту концентрации в плазму; в этих условиях скорость секреции гормона могла бы отчасти определяться скоростью кровотока в ткани.

Из-за ограниченной способности к накапливанию большинство гормонов секретируется в плазму с той же скоростью, с какой образуется. Тропные гормоны гипофиза [ЛГ, адренокортикотропин (АКТГ), тиреотропин (ТТГ)] действуют на свои ткани-мишени, стимулируя одновременно и синтез, и секрецию гормонов этими тканями. Даже когда пептидные гормоны хранятся в гранулах, первоначальная секреция их сопровождается повышением скорости синтеза этих гормонов (например, при двухфазной секреции инсулина, вызываемой введением глюкозы). Секреция некоторых гормонов зависит от времени суток, сна или бодрствования, возраста и эмоционального состояния. Предполагают, что довольно часто наблюдается сопряжение между синтезом и секрецией.

Быстрая регуляция секреции многих гормонов изучена плохо. Некоторые гормоны секретируются импульсно, т. е. в виде повторяющихся выбросов. Зависит ли такая интермиттирующая секреция от изменений скоростей синтеза, кровотока или каких-то других механизмов, неизвестно. Хотя физиологическое значение пульсирующей секреции не до конца ясно, изменение частоты или амплитуды гормональных выбросов в большой степени сказывается на эффектах гормонов. Так, импульсное введение рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) стимулирует секрецию ЛГ гипофизом, а введение тех же количеств ЛГРГ с постоянной скоростью (в течение определенного времени) оказывает противоположный эффект. Больше того, изменение частоты или амплитуды гормональных выбросов может характеризовать определенные патологические состояния. Так, нарушение суточного ритма секреции кортизола характерно для ранней стадии болезни Кушинга.

Транспорт. Из мест синтеза к местам клеточного действия, метаболической инактивации и распада гормоны поступают с лимфой, кровью и внеклеточной жидкостью. Для большинства пептидных гормонов и аминов плазма, вероятно, является пассивным растворителем, а для стероидных и тиреоидных гормонов она служит источником специфических связывающих эти гормоны транспортных белков. Таким образом, чем менее гормон растворим в воде, тем более важна роль транспортных белков. Ни один из известных на сегодня транспортных белков не обладает в этом отношении исключительностью. Например, тестостерон может транспортироваться не только специфическим связывающим белком [тестостерон-эстрадполсвязывающий глобулин (ТЭСГ)], но и альбумином; тироксин транспортируется как преальбумином, так и тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ). Гормон, связанный с белком (Г•Б), не может проникнуть в большинство внутриклеточных пространств и служит резервуаром, из которого свободный гормон (Г) путем диффузии поступает внутрь клетки: Г+Б ÛГ•Б.

Соотношение связанного и свободного гормона в плазме зависит от количества гормона, количества связывающего белка и сродства белка к гормону. Однако эффективный уровень свободного гормона в организме зависит и от других факторов. Например, при высокой скорости диссоциации гормона из комплекса со связывающим белком (большей, чем скорость капиллярного кровотока в данном органе) на свободную (функционально активную) фракцию гормона влияют как скорость капиллярного кровотока, гак и проницаемость мембран.

Для оценки эндокринной функции большое значение имеет понимание отношений между свободным и связанным гормоном. Во-первых, свободной (диализуемой) фракции гормона invitroобычно меньше, чем свободной фракции, существующей invivo. Это объясняется тем, что часть гормона, находящаяся в комплексе со слабо связывающими его белками, такими как альбумин (в противовес той части, которая находится в комплексе со специфическими связывающими белками, обладающими высоким сродством к гормону), быстро отсоединяется от альбумина по мере того, как свободная фракция диффундирует из капилляров в ткани. Следовательно, гормон, связанный с альбумином invivo. может функционировать как свободная фракция. При многих состояниях величина диализуемой фракции служит надежным показателем кажущейся свободной фракции invivo. Однако в условиях гипоальбуминемии содержание свободной (диализуемой) фракции invitroможет увеличиваться, тогда как invivoуровень свободного гормона снижается. Кроме того, в тех тканях, например, в печени, где белки (в том числе и комплексы гормонов с транспортными белками) подвергаются разрушению (в отличие от других тканей, где в клетки проникает только свободный гормон), количество поступающего в ткань гормона в меньшей степени зависит от величины свободной фракции последнего.

Во-вторых, распределение гормонов между плазмой и тканью зависит от соотношения тканевых и плазматических связывающих белков. Поэтому истинные или кажущиеся уровни свободного гормона не отражают количество гормона в клетках.

В-третьих, только свободный гормон взаимодействует с периферическими клетками и участвует в регуляторных механизмах образной связи, контролирующих скорость гормонального синтеза. Вследствие этого изменения количества транспортного белка в равновесных условиях не могут вызывать эндокринной патологии, если, конечно, не нарушены остальные звенья обратной связи в эндокринной системе. Например, резкое повышение или понижение уровня ТСГ (в силу генетических пли иных факторов) вовсе не обязательно будет сопровождаться изменением тиреоидного статуса. Так, внезапное увеличение уровня ТСГ приведет к снижению содержания свободного (диализуемого) и связанного с альбумином гормона; это должно обусловить повышение секреции ТТГ и продукции тироксина щитовидной железой, которая будет нарастать до тех пор, пока ТСГ снова не окажется насыщенным, а уровень свободного гормона вернется к норме, что в свою очередь нормализует уровень ТТГ и секрецию тиреоидных гормонов. В обратной ситуации снижение количества ТСГ временно повысит содержание свободного гормона, а секреция ТТГ и тироксина будет снижаться до тех пор, пока этот уровень не вернется к норме. Таким образом, можно сказать, что при изменении количества специфического белка, связывающего гормон с высоким сродством, может резко измениться уровень гормона, но само по себе это не может вызвать длительных симптомов избытка или недостаточности гормона, если только не нарушены регуляторные механизмы обратной связи, контролирующие синтез гормона. Однако в тех случаях, когда образование гормона не регулируется обычными механизмами обратной связи, изменение количества связывающего белка может послужить причиной эндокринной патологии. Например, у женщин уровень тестостерона непосредственно не регулирует его продукцию, и поэтому изменение количества ТЭСГ может обусловить хроническое изменение уровня свободного тестостерона.

Распад и кругооборот

Уровень любого гормона в плазме (УП) зависит от двух факторов — скорости секреции (СС) гормона и скорости его метаболизма и экскреции, совместно называемой скоростью метаболического клиренса (СМК): УП=СС/СМК или СС=СМК•УП.

Метаболический клиренс гормона осуществляется рядом механизмов. Небольшое количество интактного гормона выводится из организма с мочой и желчью. В тканях-мишенях, тканях, не являющихся мишенями (такие как печень и почки) или в тканях обеих групп гормон разрушается и инактивируется. Довольно часто метаболизм гормона облегчает его экскрецию, делая его способным растворяться в моче или желчи. Пептидные гормоны инактивируются, как правило, протеазами тканей-мишеней. Тиреоидные гормоны дейодируются, дезаминируются и деконъюгируют в основном в печени. Стероидные гормоны восстанавливаются, гидроксилируются и конъюгируют с остатками глюкуроновой и серной кислот. Иногда конъюгаты с желчными кислотами в желудочно-кишечном тракте гидролизуются и вновь всасываются в кровь. Механизмы разрушения разных гормонов имеют одну общую черту: катаболизм всех известных на сегодня гормонов может протекать по альтернативным путям.

Из-за особенностей регуляторного механизма обратной связи изменение скорости распада гормона само по себе не может служить причиной эндокринной патологии, если только не нарушена обратная связь, которая регулирует синтез этого гормона. Например, при тяжелых заболеваниях печени и при микседеме нарушается деградация глюкокортикоидов в печени; в результате кругооборот кортизола замедляется, но его уровень в плазме не увеличивается, так как секреция АКТГ оказывается заторможенной. Таким образом, нормальный уровень свободного гормона поддерживается в результате снижения скорости секреции кортизола. Обратная ситуация наблюдается при ускорении распада глюкокортикоидов (как при тиреотоксикозе); в такой ситуации нормальный уровень гормона обеспечивается возрастанием его секреции.

Хотя изменения скорости распада гормона сами по себе не приводят к его дефициту или избытку, они имеют большое значение для эндокринной фармакологии. Так, у больных с микседемой или патологией печени глюкокортикоиды даже в обычных дозах могут вызывать синдром Кушинга, поэтому их дозировку необходимо снижать. Напротив, при гипертиреозе дозы глюкокортикоидов следовало бы увеличивать. Кроме того, возникновение гипертиреоза у лиц с недостаточными резервами надпочечников могло бы (за счет ускорения катаболизма глюкокортикоидов) вызвать адреналовый криз. Таким образом, при нарушении или отсутствии нормальных сервомеханизмов, регулирующих синтез гормонов, изменение скорости их распада может либо утяжелять, либо вызывать эндокринную патологию.

Читать далее: Регуляция продукции гормонов