Меню
Яндекс.Метрика

Физиологическая роль витамина D

1,25(OH)2D, продуцируемый почками, а во время беременности и плацентой,— это единственный известный метаболит витамина D, играющий физиологически значимую роль. Возможное значение других метаболитов не установлено. 1,25(OH)2Dв комплексе с витамин D-связывающим белком переносится к кишечнику, клетки которого поглощают свободную форму и транслоцируют ее к специфическому рецепторному белку ядра. Взаимодействие 1,25(OH)2Dсо своим специфическим ядерным рецептором приводит к фосфорилированию рецепторного комплекса, а последующее взаимодействие с хроматином активирует транскрипцию генов, продукты которых стимулируют транспорт ионов кальция и фосфата из просвета тонкого кишечника в кровь. Считают, что в физиологических условиях действие 1,25(ОН)2D синергично действию паратгормона па резорбцию кости. Однако влияние физиологических концентраций 1,25(OH)2Dна кость в отсутствие паратиреоидного гормона не установлено. Тем не менее 1,25(OH)2Dв сверхфизиологическнх концентрациях способен и независимо от паратиреоидного гормона мобилизовать костные минералы, способствуя дифференцировке моноядерных клеток-предшественников в остеокласты. Обладает ли 1,25(OH)2Dпрямым эффектом на почечную динамику кальция и фосфора, также неизвестно.

Цитоплазматические рецепторы 1,25(ОН)2D3 присутствуют в кости, клетках почечных канальцев, а также в тех тканях и клетках, которые не принято относить к классическим органам-мишеням этого гормона, в том числе в коже, молочных железах, гипофизе, околощитовидных железах, b-клетках островков поджелудочной железы, половых железах, головном мозге, скелетных мышцах, моноцитах крови и активированных В- и Т-лимфоцитах. Хотя физиологическая роль 1,25(OH)2Dв этих клетках остается неясной, invitroон ингибирует пролиферацию фибробластов, стимулирует последний этап дифференцировки кератиноцитов человека; индуцирует продукцию интерлейкина-1 моноцитами и их созревание в макрофаги и остеокластоподобные клетки, угнетает продукцию имтерлейкина-2 Т-лимфоцитами и стимулирует синтез и секрецию тиреотропного гормона (ТТГ) клетками гипофиза. Кроме того, рецепторами 1,25(OH),Dобладают клеточные линии разнообразных опухолей, включая рак молочной железы и меланомы, а также промиелобласты.

В культуре клеточные линии опухолей, обладающие рецепторами к этому гормону, реагируют на него снижением скорости пролиферации и повышением степени дифференцированности. Например, при добавлении 1,25(OH)2D3к злокачественным обладающим рецепторами промиелоцитам человека (HL-60) эти клетки уже через неделю созревают в функционирующие макрофаги. Хотя механизм индукции созревания под действием 1,25(OH)2D3неизвестен, это вещество уменьшает экспрессию онкогена c-myc, что согласуется с торможением репликации. Однако этот эффект непродолжителен. Если удалить гормон из среды созревающих промиелоцитов HL-60, то клетки возвращаются к своему исходному злокачественному состоянию, а экспрессия онкогена c-myc растормаживается.

Значение 1,25(OH)2Dв регуляции дифференцировки и процессов иммунного контроля неизвестно. У больных с витамин D-зависимым рахитом II типа, которые неспособны реагировать на физиологические концентрации 1,25(OH)2D3 (из-за дефицнта или патологии рецепторов этого гормона), явных нарушений клеточного иммунного ответа invivoне обнаруживается;1,25(OH)2D3мог бы индуцировать дифференцировку стволовых клеток костного мозга в остеокласты..

В большинстве случаев концентрацию 1,25(OH)2Dв крови при различных физиологических и патологических состояниях у человека определяют с помощью рецепторного метода конкурентного связывания (табл.335-2). Содержание витамина D и 25(OH)Dв сыворотке крови меняется в зависимости от сезона года и от потребления витамина D. Однако концентрация 1,25(OH)2Dв сыворотке, по-видимому, не зависит ни от сезона, ни от повышения приема витамина D с пищей, ни от воздействия солнечного света; пока поступление витамина D и концентрация 25(OH)Dв крови достаточны, метаболические влияния, осуществляющиеся на уровне почечной 25(OH)D-1a-гидроксилазы, обеспечивают строгую регуляцию уровня 1,25(OH)2Dв крови. Содержание 1,25(OH)2Dв сыворотке крови колеблется от 25 до 75 пг/мл, а период его полужизнн в сыворотке — от 3 до 6 ч.

При падении уровня кальция в сыворотке ниже нормы возрастает секреция паратиреоидного гормона, что приводит к усилению продукцию 1,25(OH)2D. Основной механизм физиологической регуляции продукции 1,25(OH)2Dвключает, по-видимому, изме-

Таблица 335-2.Концентрации 1,25(OH)2D. в сыворотке крови при нарушениях обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани

Патологическое состояние

Уровень, 1,25(ОН)2D в сыворотке

Дефицит витамина D

Понижен1

Почечная недостаточность:

 

 

СКФ выше 30 мл/мин на 1,7м2

Понижен или в пределах нормы

СКФ ниже 30 мл/мин на 1,7м2

 

 

Гипопаратиреоз

То же

Псевдогипопаратиреоз

Витамин D-зависимый рахит:

 

 

I тип

II тип

Повышен или в пределах нормы

Сцепленный с Х-хромосомон рахит, резистентный к витамину D

Понижен или в пределах нормы

Опухолевая остеомаляция

Понижен

Онкогенная гиперкальциемия

Некоторые лимфомы

Повышен

Гиперпаратиреоз

Саркоидоз, туберкулез, силикоз

Идиопатическая гиперкальциурия

Повышен или в пределах нормы

Синдром Уильямса

Повышен

Интоксикация витамином D

Понижен или в пределах нормы

1У отдельных больных с доказанной при биопсии остеомаляцией и неопределяемым или низким уровнем 25(OH)Dв крови концентрация 1,25(OH)2Dв сыворотке в пределах нормы или повышена. У таких больных имеется также вторичный гиперпаратиреоз, и они могут находиться в частично компенсированном состоянии; даже при поступлении с пищей или образовании в коже небольших количеств витамина D он эффективно превращается в 1,25(OH)2D. В результате на фоне низких или не поддающихся определению концентраций 25(OH)Dв крови будут иметь место нормальные или повышенные концентрации 1,25(OH)2D. Однако при крайнем дефиците витамина D концентрация 1,25(OH)2Dв крови низка или не поддается определению. СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

нения уровня кальция в сыворотке, приводящие к реципрокным изменениям секреции паратиреоидного гормона, который, действуя, возможно, на концентрацию фосфора в сыворотке или тканях, контролирует скорость продукции 1,25(OH)2D. К другим факторам, повышающим продукцию 1,25(OH)2Dу животных, относятся эстрогены, пролактин и гормон роста. У человека повышенная потребность в кальции в период роста, при беременности и лактации удовлетворяется путем усиления всасывания кальция в кишечнике вследствие, вероятно, увеличения активности 25(OH)D-1a-гидроксилазы. В течение I и II триместров беременности содержание 1,25(OH)2Dвозрастает пропорционально увеличению концентрации витамин D-связывающего белка; уровень свободного 1,25(OH)2Dне меняется. В течение же последнего триместра, когда происходит максимальная минерализация костей скелета плода, повышенная потребность в кальции удовлетворяется путем увеличения концентрации свободного 1,25(OH)2D, который в свою очередь усиливает всасывание кальция в кишечнике.

Читать далее: Патофизиология нарушений поступления витамина Dс пищей и его обмена