Меню
Яндекс.Метрика

Витамин D

Витамин D на самом деле гормон, а не витамин. При достаточном солнечном освещении не требуется никаких добавок к диете. Активное начало витамина D синтезируется под метаболическим контролем путем последовательных гидроксилирований в печени и почках и переносится кровью к своим тканям-мишеням (тонкий кишечник и кость), где оно поддерживает гомеостаз кальция. В регуляции метаболизма витамина D в почках основную роль (прямо или косвенно) играют ионы кальция и фосфата, паратиреоидный гормон и, возможно, другие пептидные и стероидные гормоны. Анализ врожденных и приобретенных де(})ектов этих метаболических процессов позволил лучше понять патофизиологию некоторых нарушений обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани и обусловил прогресс в нескольких областях, включая химический синтез активных метаболитов и аналогов витамина D, клиническое применение 1a,25-дигидрокси-витамина D3 [1,25(OH)2D3] при многих резистентных к витамину D состояниях, разработку и внедрение методов определения метаболитов витамина D в крови для подтверждения подозреваемых нарушений его метаболизма, а также создание более активных аналогов витамина D, пригодных для клинического применения.

Фотобиогенез витамина D

Витамин D3 — это производное 7-дегидрохолестерина (провитамин D3), ближайшего предшественника холестерина. При экспозиции кожи к солнечному свету или некоторым искусственным источникам света ультрафиолетовые лучи проникают в эпидермис и вызывают разнообразные фотобиохимичсские сдвиги, в том числе и превращение 7-дегидрохолестерина в витамин D3. Волны длиной 290—315 нм поглощаются конъюгированными двойными связями С5 и С7 7-дегидрохолестерина, что приводит к фрагментации кольца В между С9 и С10 с образованием 9,10-секостерола (секо означает расщепление) провитамина D3 (рис.335-4). Провитамин D3 биологически инертен, но термолабилен и спонтанно подвергается зависимой от температуры молекулярной перестройке на участке своей конъюгированной триеновой системы (три двойные связи) с образованием термостабильного 9,10-секостерола, витамина D3 (см. рис.335-4). При температуре тела полное превращение провитамина D3 в витамин D3 происходит примерно за 3 дня. Резкие изменения температуры поверхности кожи не влияют на скорость этого превращения, так как оно происходит в активно растущих слоях эпидермиса, где температура относительно постоянна; изменения температуры внутренних структур организма также слабо влияют на эту реакцию. После синтеза витамин D3 из эпидермиса переносится в циркулирующую кровь витамин D-связывающим белком. Таким образом, витамин D3 образуется в коже из провитамина D3 в течение нескольких дней после однократного воздействия солнечных лучей (см. рис.335-4). Хотя меланин конкурирует с 7-дегидрохолестерином в коже за фотоны ультрафиолета и тем самым может ограничивать синтез провитамина D,, более важным для предотвращения избыточного образования провитамина D3 при длительном воздействии солнечного света является, по-видимому, фотохимическая изомеризация провитамина D3 в два биологически неактивных продукта (люмистерол, и тахистерол,).

С возрастом способность кожи производить витамин D3 уменьшается; после 70 лет эта способность снижается более чем вдвое. Защита отдельных участков тела от солнца снижает кожную продукцию витамина D3. На синтез витамина D3 в коже влияет также высота местности над уровнем моря, ее географическое положение, время дня и площадь воздействия света. Когда все тело подвергается воздействию солнечных лучей в дозе, вызывающей легкую эритему, содержание витамина D, в крови увеличивается так же, как после приема внутрь 10 000 MEвитамина D3 (1 MEсодержит 0,025 мкг химически чистого витамина D). Необходимость в добавках к диете для профилактики нарушений минерализации скелета возникает только тогда, когда облучение кожи недостаточно, чтобы вызвать образование нужных количеств витамина D3. В начале нашего века для лечения рахита широко применяли жир из печени рыб — природный источник витамина D. В настоящее время к молоку и крупам добавляют кристаллические витамины D2 (см. рис.335-4) или витамина D3. Эти добавки предотвращают рахит и остеомаляцию. Национальный Совет США по Научным исследованиям рекомендует потреблять в день 400 MEвитамина D.

Попав в кровь либо путем всасывания из продуктов питания, либо из кожи, витамин D переносится в печень в связанном со специфическим альфа,-глобулином (витамин D-связывающий белок) виде.

Метаболизм витамина D

В печени витамин D под действием митохондриального и/или микросомального фермента (ферментов) превращается в 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] (см. рис.335-4). 25(OH)D—один из основных присутствующих в крови метаболитов витамина D; его период полужизни составляет примерно 21 сут. Концентрацию 25(OH)Dи некоторых его метаболитов в сыворотке крови определяют методами конкурентного белкового связывания. Нормальная концентрация 25(OH)D, noданным разных лабораторий, варьирует от 5 до 80 нг/мл. У людей, подвергающихся интенсивному солнечному облучению, концентрация 25(OH)Dможет достигать 150 нг/мл без какого-либо отрицательного влияния на обмен кальция. Те методы, в которых перед оценкой связывания проводят хроматографическое разделение определяемых соединений, часто дают более низкие показатели нормы. Это, вероятно, объясняется тем, что белок связывает и другие метаболиты витамина D. Нормальные показатели, явно не зависящие от метода определения, в Великобритании ниже, чем в США; в Великобритании не принято обогащать пищевые продукты витамином D, а солнечных дней там меньше, чем в большинстве районов США. Уровень 25(OH)Dв сыворотке крови обычно отражает содержание и 25-гидроксивитамина D2 [25(OH)D2], и 25-гидроксивитамина D3 [25(OH)D3].

Соотношение между этими двумя 25-гидроксилированными производными зависит от относительных количеств витаминов D2 и D3 в пище и количества провитамина D3, образующегося под действием солнечного света.

25-Гидроксилнрование витамина D в печени регулируется механизмом обратной связи. Однако эта регуляция не слишком жесткая: при повышении приема с пищей или эндогенной продукции витамина D3 концентрация 25(OH)Dв сыворотке возрастает. При приеме больших количеств витамина D концентрация 25(OH)Dможет превышать 500 нг/мл. Содержание этого соединения в сыворотке снижается при тяжелых хронических поражениях паренхимы и желчных путей печени (табл.335-1). 25(OH)Dв физиологических концентрациях биологически неактивен, но invitroв высоких концентрациях активен. В норме после образования в печени 25(OH)Dвзаимодействует с обладающим высоким сродством витамин D-связывающим белком, который синтезируется в печени и переносится в почки, где происходит еще одно стереоспсцифическос гидроксилирование либо при С1, либо при С24 (см. рис.335-4). Почки играют важнейшую роль в превращении 25(OH)Dв биологически активный метаболит. При гипокальциемии активность почечной митохондриальной 25(OH)D-1a-гидроксилазыповышается, и тем самым ускоряется превращение 25(OH)Dв 1,25(OH)2D. Однако гипокальциемия может влиять на это гидроксилирование не прямо. Любoeснижение концентрации ионов кальция в сыворотке крови ниже нормы —это стимул к повышению секреции паратиреоидного гормона. Последний в физиологических условиях выступает в роли тропного гормона для проксимальных извитых канальцев почек, где возрастает синтез 1,25 (OH)2D. Механизм, посредством которого паратиреоидный гормон оказывает свое действие на почечный метаболизм 25(OH)D, неизвестен. Однако продукция 1,25(OH)2Dпочками коррелирует с влиянием паратиреоидного гормона на концентрацию фосфата в крови (и, вероятно, в почечных клетках), которая в таких условиях снижается. Сам 1,25(OH)2Dтакже влияет на метаболизм 25(OH)Dв почках, снижая активность 25(OH)D-1a-гидроксилазыи повышая метаболизм 24R, 25-дигидроксивитамина D [24,25(OH)2D].

Рис.335-4. Фотобиогенез и метаболические пути образования и обмена витамина D.

Обозначения:7— 7-дегидрохолестеринредуктаза,25 — витамин D-25-гидроксилаза, 1a — 25(OH)D-1a-гидроксилаза, 24R — 25(ОН)D—24R.-гидроксилаза,26— 25(ОН)D-26-гидроксилаза.

Отдельно (в квадрате) показаны основные D5,7-диеновые стероидные структуры предшественников витамина D, (эргостерол) и витамина D3 (7-дегидрохолестерин), а также 9,10-секостероидные структуры витамина D2 (эргокальциферол) и витамина D3 (холекальциферол).

Цифровые индексы витамина D связаны с порядком, в котором были выделены и охарактеризованы эти соединения. То, что вначале получило название витамин D представляет собой смесь соединений, и в настоящее время это обозначение не применяется. Следующие два вещества группы витамина D — витамин D2 и витамин D3— были выделены соответственно из продуктов облучения эргостерола (D5,7-диеновый стероид первоначально был обнаружен в растениях) и 7-дегидрохолестерина (D5,7-диеновый стероидный предшественник холестерина присутствует в тканях животных, включая человека). Витамины D2 и D3 различаются своими боковыми цепями. Боковые цепи витамина D2 содержат D22 и С24-метильную группу.

Хотя витамин D3— единственная форма витамина D в коже, оба витамина — D2 и D3— метаболизируются одинаково и обладают равной биологической активностью у большинства млекопитающих. Если у витамина D не стоит цифрового индекса, это обозначение может относиться к любому из двух соединений.

Таблица 335-1.Концентрации 25(OH)Dв сыворотке крови при нарушениях обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани

Патологическое состояние

Уровень 25 (ОН)D в сыворотке

Недостаточность витамина D

Снижен

Синдромы нарушения всасывания в кишечнике

Поражения печени (хронические и тяжелые)

Нефротический синдром

Остеопения у пожилых лиц

В норме или снижен

Интоксикация витамином D

Повышен

24,25(OH)2Dпредставляет собой циркулирующий метаболит 25(OH)D, содержание которого в сыворотке в норме колеблется от 0,5 до 5 нг/мл. Он также служит субстратом почечной 25(OH)D-1a-гидроксилазы и под ее влиянием превращается в 1a,24R,25-тригидроксивитамин D [1,24,25(OH)3D]. Этот трижды гидроксилированный метаболит стимулирует транспорт ионов кальция в кишечнике слабее, чем 1,25(OH)2D. И грает ли он физиологическую роль в поддержании кальциевого гомеостаза, неясно. К клеткам, которые обладают способностью превращать 25(OH)Dв 24,25(OH)2D, относятся также культивируемые хондроциты, фибробласты кожи, клетки кишечника и гипофиза. 24,25(OH)2Dмог бы иметь значение для экспрессии эффектов витамина D, особенно в костях скелета. Однако по вопросу о биологической значимости самого 24,25(OH)2Dвне эффектов, связанных с его превращением в 1,24,25(OH)3D, существуют разногласия.

Почки метаболизируют 25(OH)Dи в 25S,26-дигидроксивитамин D [25,26(ОН)2D].Это соединение, подобно 24,25(OH)2D, превращается в почках в 1a,25S,26-тригидроксивитамин D [1,25,26(OH)3D], который в отношении индукции транспорта ионов кальция в кишечнике менее активен, чем 1,25(OH)2D, и физиологическая функция которого остается неизвестной.

1,25(OH)2Dслужит субстратом 25(ОН)D-24R-гидроксилазы и превращается в 1,25,25(OH)3D, но это превращение не имеет решающего значения для проявления биологической активности 1,25(OH)2D. Идентифицировано более 20 метаболитов витамина D. Все они являются производными 25(OH)Dили 1,25(OH)2D, и большинство представляет собой продукты деградации витамина. Особое внимание привлекает метаболическая последовательность, обеспечивающая инактивацию 1,25(OH)2Dпутем окислительного отщепления боковой цепи между С23 и С24 с образованием биологически инертного и водорастворимого соединения — 1a-гидроксивитамин D-23-карбоновой кислоты.

В номенклатуре стероидов те заместители на кольцевом скелете, которые ориентированы в пространстве ниже плана молекулы (показано пунктирными линиями), называются a-заместителями, а те, которые расположены над планом молекулы (показано сплошными линиями),— b-заместителями. Поскольку витамин D это структурное производное D5,7-диенового стероида, нумерацию атомов углерода и стереохимические обозначения функциональных групп для удобства оставили теми же, что и в стероиде-предшественнике. В процессе превращения D5,7-диен ®провитамин D ®витамин D геометрическое положение кольца А изменяется, что меняет и стереохимическую ориентацию его заместителей; тем не менее сохранены исходные обозначения гидроксильных функций кольца А (как в стероидном предшественнике). Буквы Rи Sв обозначении вещества (например, 24R,25-дигидроксивитамин D3) указывают на пространственную конфигурацию заместителя по отношению к асимметрическому углеродному центру.

Читать далее: Физиологическая роль витамина D