Избыток гормона роста: акромегалия и гигантизм
Клинические проявления. Избыток ГР приводит к акромегалии — коварной хронической, изнурительной болезни, сопровождающейся чрезмерным ростом костей и мягких тканей (табл.321 -4). Болеют чаще всего люди среднего возраста. Распространенность акромегалии невелика — 40 случаев на 1 млн, частота — 3 случая на 1 млн в год. При появлении избытка ГР у детей до заращения эпифизарных хрящей увеличивается линейный рост и развивается гигантизм.
У большинства больных отмечают усиленный рост мягких тканей и костей (в связи с чем им требуются перчатки, обувь и головные уборы большего размера), прогнатия, увеличение языка, расхождение зубов и огрубление черт лица. Говорят, что больные акромегалией больше похожи друг на друга, чем на своих родственников (рис.321-7). В результате гипертрофии гортани и увеличения синусов меняется тембр голоса (он становится глухим). У больных ладони становятся влажными, тестообразными, появляются резкие кожные складки, кожа жирная, развивается папиллярно-пигментная дистрофия кожи.
Таблица 321-4.Проявления акромегалии
| Локализация | Симптомы | |
| субъективные | объективные | |
| Генерализованные | Утомляемость Повышенная потливость Непереносимость тепла Прибавка массы тела |
|
| Кожа и подкожные ткани | Увеличение размера кистей, стоп Огрубление черт лица Жирная кожа Гипертрихоз | Влажные, теплые, сырые, тестообразные ладони Свободные складки кожи Утолщение пяток |
| Голова | Головные боли | Увеличение околоушных желез Шишковатый лоб |
| Глаза | Снижение остроты зрения | Дефекты полей зрения |
| Уши |
| Невозможность ввести зеркало отоскопа |
| Носоглотка, | Застой в синусах | Увеличенный бороздчатый |
| параназальные синусы | Увеличение размеров языка Неправильный прикус Изменение голоса | язык Следы зубов на языке Широкие щели между зубами Прогнатия |
| Шея |
| Зоб Обструктивная остановка дыхания во сне Увеличение синусов |
| Сердечно-легочная система | Застойная сердечная недостаточность | Гипертензия Кардиомегалия Гипертрофия левого желудочка |
| Мочеполовая система | Снижение либидо Импотенция Олигоменорея Бесплодие Камни в почках |
|
| Нервная система | Парестезии Повышенная сонливость | Синдром канала запястья |
| Мышцы | Слабость | Проксимальная миопатия |
| Скелет | Боли в суставах (плечи, спина, колени) | Остеоартрит |
Рис.321-7. Последовательные фотографии больного акромегалией в возрасте 28, 49, 55 и 65 лет (через 6 мес после удаления ГР-секретирующей аденомы).
Видно прогрессирующее увеличение размеров нося и губ. а также кожных складок, особенно носогубных и лобных. (По Reichlin,1982.)
Акромегалия —это нечто большее, чем просто косметические дефекты. Больные ощущают слабость и утомляемость. Повышается основной обмен, что обусловливает повышенную потливость. Обструктивные остановки дыхания во сне могут быть основной причиной повышенной сонливости. Большинство больных предъявляют жалобы на нарушения со стороны нервной и скелетно-мышечной систем, включая головные боли, парестезии (часто вследствие синдрома канала запястья), мышечная слабость и артралгии (особенно в области плеч, спины и коленей). Гипертрофия хрящей и костные разрастания нередко вызывают дегенеративный артрит. Примерно у 30% больных возникает гипертензия, характеризующаяся сниженной секрецией ренина и альдостерона, что сопровождается увеличением объема плазмы и общего содержания натрия в организме. Почти у всех больных акромегалией с гипертонией и примерно у половины без гипертонии увеличена масса левого желудочка сердца или утолщены его стенки. Хотя неясно, развивается ли при акромегалии специфическая кардиопатия, у таких больных может иметь место застойная сердечная недостаточность в отсутствие каких-либо других ее причин. Размеры многих органов, включая печень и почки, увеличиваются, при этом нет признаков нарушения их функции. Примерно у 25% больных развивается зоб, а у 3%— гипертиреоз. При обследовании некоторые больные предъявляли жалобы на боли в животе, у других выявлены паховые грыжи (и то, и другое примерно у 30% больных). У 10% больных (иногда реже) обнаруживали внутричерепные аневризмы.
У больных акромегалией ожидаемая продолжительность жизни укорачивается. Около 25—50% больных умирали в возрасте 50 лет, а 65—90%—до 60 лет. Повышенная смертность у мужчин связана главным образом с поражением сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а у женщин — преимущественно сосудов головного мозга и дыхательной системы. При сопутствующем сахарном диабете смертность возрастает, причем диабет способствует развитию атеросклероза. У таких больных можно было бы предполагать учащение злокачественных новообразований, поскольку акромегалия сопровождается повышением концентрации ростовых факторов в крови. Однако несмотря на то, что, по некоторым данным, частота развития рака действительно была большей среди подобных больных, эта разница не достигала статистически значимого уровня. Складчатость кожи коррелирует с частотой возникновения полипов и, возможно, рака толстого кишечника.
Результаты лабораторных исследований. Инсулинорезистентность имеется у 80% больных акромегалией, хотя нарушение толерантности к глюкозе и клинически явный сахарный диабет встречаются реже (20—40% и 13—20% соответственно). Часто отмечается гиперкальциурия, связанная, по-видимому, с повышением уровня 1,25-дигидроксивитамина Dв сыворотке крови; камни в почках имеются примерно у 20% больных. Гиперкальциемия (если она имеется) обусловлена не самой акромегалией, а, по всей вероятности, первичным гиперпаратиреозом как одной из составляющих синдрома множественной эндокринной неоплазии I (МЭН I) (см. гл.334). ГР каким-то образом усиливает реабсорбцию 4)осфата в почечных канальцах. Почти у 50% больных обнаруживают гиперпролактинемию, что и обусловливает в основном сопутствующую галакторею, аменорею и снижение либидо.
Патофизиология. Почти у всех больных акромегалией и гигантизмом находят четко отграниченные аденомы гипофиза. Чаще они располагаются в латеральных крыльях турецкого седла, где и в норме локализуется множество соматотрофов. Иногда опухоли имеют эктопическую локализацию по линии миграции кармана Ратке: в сфеноидальном синусе или вокруг глотки.
В среднем уровни ГР коррелируют с размерами опухоли. Последние обычно больше у больных молодого возраста, что указывает на более быстрый их рост у представителей этой возрастной группы. К моменту установления диагноза 75% соматотропином — макроаденомы, тогда как 60% или больше пролактином к этому моменту остаются микроаденомами. Тщательный скрининг на акромегалию с учетом малейших клинических признаков мог бы способствовать ранней диагностике заболевания, когда опухоли еще не достигают больших размеров.
Иммуногистохимическое окрашивание и электронная микроскопия соматотропином помогают прогнозировать их эволюцию. У больных с плотно гранулированными опухолями акромегалия протекает типично, с медленным неагрессивным ростом аденомы. Скудно гранулированные опухоли также вызывают акромегалию, но растут быстрее и часто внедряются в стенки турецкого села или распространяются за его пределы. Смешанные ГР- и пролактинсекретирующие аденомы содержат как соматотрофы, так и лактотрофы. Такие смешанно-клеточные опухоли вызывают акромегалию, сопровождающуюся умеренным повышением уровня пролактина, и обычно не обладают агрессивным ростом. В отличие от этого аденомы из ацидофильных стволовых клеток, часть которых окрашивается и на ГР, и на пролактин, состоят из малодифференцированных предшественников соматотрофов и лактотрофов. Такие опухоли растут быстро, часто инвазируют соседние ткани и сопровождаются выраженной гиперпролактинемией. Хотя клетки и окрашиваются па ГР, клинические признаки акромегалии обычно отсутствуют. Высокодифференцированная ацидофильная аденома также содержит клетки, окрашивающиеся на ГР и пролактин, но растет, по-видимому, медленно, представляя собой более зрелый вариант аденомы из стволовых клеток. В этом случае имеется акромегалия с тем или иным повышением концентрации пролактина. Карциномы, секретирующие гормон роста, встречаются редко, и этот диагноз следует ставить только при наличии отдаленных метастазов. Опухоли с местным инвазивным ростом называют инвазивными аденомами.
Хотя считается, что акромегалия может обусловливаться избытком гипоталамического ГРГ или дефицитом соматостатина, у большинства больных акромегалией на самом деле выявляют первичную патологию гипофиза. К доказательствам гипофизарной этиологии заболевания относятся низкий уровень ГРГ в сыворотке больных акромегалией, отсутствие гиперплазии соматотрофов вне аденомы и восстановление динамики ГР после успешного удаления соматотрофной аденомы.
Акромегалия, вызываемая ГРГ, встречается редко (менее 1%, по современным данным). Об этом диагнозе следует думать при гистологическом выявлении гиперплазии гипофизарных соматотрофов, а не аденомы. Наиболее вероятными источниками избытка ГРГ являются бронхиальный карциноид и инсулома. Гиперплазию соматотрофов с акромегалией может вызывать и ГРГ, продуцируемый гипоталамическими ганглиоцитами, которые способны вырабатывать и соматостатин. Судя по результатам иммунологического окрашивания, ГРГ содержится и в ряде других опухолей (включая мелкоклеточный рак легких, медуллярный рак щитовидной железы и карциноид тимуса), но в каком количестве он секретируется этими опухолями, неизвестно. Такие опухоли обычно сопровождаются эктопической продукцией и АКТГ.
Эктопическая продукция ГР наблюдается редко, но все же описана у больного с инсуломой. Размер опухоли в данном случае (420г) указывал на выработку биологически неактивного ГР, поскольку вызывающие акромегалию ГР-секретирующие опухоли гипофиза обычно невелики.
Читать далее: Диагностика и лечение акромегалии