Меню
Яндекс.Метрика

Острые метаболические осложнения

Помимо гипогликемии, у больных диабетом часто наблюдают и два других острых метаболических осложнения — диабетический кетоацидоз и гиперосмолярную некетозную кому. Первое —- это осложнение инсулинзависимого диабета, а второе встречается обычно при инсулиннезависимом диабете. При истинном диабете II типа кетоацидоз, если и встречается, то чрезвычайно редко.

Рис.327-4. Система карнитинпальмитоилтрансферазы, транспортирующая длинноцепочечные жирные кислоты в митохондрии.

Рис.327-5. Регуляция кетогенеза.

Образование в печени больших количеств ацетоацетата и бета-гидроксибутирата требует достаточного притока свободных жирных кислот (в качестве субстрата) и активации их окисления. Причиной липолиза служит в основном дефицит инсулина, тогда как путь окисления жирных кислот активируется главным образом глюкагоном. Непосредственной причиной ускоренного окисления служит падение содержания манония -КоА. (ПоJ. D. McGarry, D. W. Foster, Amer. J. Med.,61:9,1976)

Диабетический кетоацидоз

Диабетический кетоацидоз возникает, по-видимому при инсулиновой недостаточности и относительном или абсолютном повышении концентрации глюкагона. Это осложнение часто проявляется при отмене инсулина, но может индуцироваться также физическим (например, инфекцией, хирургической операцией) или психическим стрессом даже на фоне продолжающейся инсулинотерапии. В первом случае при отмене инсулина повышается концентрация глюкагона, тогда как при стрессе провоцирующим фактором служит, вероятно, адреналин и/или норадреналин. Выброс адреналина не только стимулирует секрецию глюкагона, но и, предположительно, блокирует остаточную секрецию небольших количеств инсулина, сохраняющуюся у некоторых больных с

ИЗСД, и тем самым ингибирует вызываемое инсулином поглощение глюкозы периферическими тканями. Эти гормональные сдвиги вызывают множество нарушений в организме, но два из них особенно неблагоприятны: это 1) максимальная стимуляция глюконеогенеза и нарушение периферической утилизации глюкозы и 2) активация процесса кетогенеза.

1.Максимальная стимуляция глюконеогенеза и нарушение периферической утилизации глюкозы приводит к выраженной гипергликемии. Глюкагон облегчает глюконеогенез, вызывая снижение уровня фруктозо-2,6-дифосфата —интермедиата, который стимулирует гликолиз за счет активации фосфофруктокиназы и блокирует глюконеогенез вследствие ингибирования фруктозодифосфатазы. При снижении концентрции фруктозо-2,6-дифосфата гликолиз тормозится, а глюконеогенез усиливается. Возникающая гипергликемия вызывает осмотический диурез, что приводит к уменьшению объема жидкости и дегидратации, столь характерным для кетоацидоза.

2.Активация процесса кетогенеза и тем самым индукция метаболического ацидоза. Чтобы возник кетоз, изменения должны затрагивать как жировую ткань, так и печень. Основным субстратом образования кетоновых тел служат свободные жирные кислоты из жировых запасов. Если кетогенез ускоряется, то повышается концентрация свободных жирных кислот в плазме. Однако если печеночные механизмы окисления жирных кислот не активированы, то жирные кислоты, поступающие в печень, реэстерифицируются и либо запасаются в форме печеночных триглицеридов, либо превращаются в липопротеины очень низкой плотности и вновь попадают в кровоток. Хотя высвобождение жирных кислот усиливается из-за недостатка инсулина, более быстрое окисление их в печени обусловлено в основном глюкагоном, влияющим на систему карнитинацилтрансферазы (фермента, обеспечивающего транспорт жирных кислот в митохондрии после их эстерификации коэнзимом А). Как показано на рис.327-4, карнитинацилтрансфераза I (карнитинпальмитоилтрансфераза I) трансэстерифицирует жирный ацилКоА в жирный ацилкарнитин, который уже свободно проникает через внутреннюю мембрану митохондрий. Обратная реакция происходит внутри митохондрий и катализируется карнитинацилтрансферазой II (карнитинпальмитоилтрансферазой II). У сытого человека карнитинацилтрансфераза I неактивна, в результате чего длинноцепочечные жирные кислоты не могут вступить в контакт с ферментами b-окисления, что необходимо для образования кетоновых тел. При голодании или некомпенсированном диабете система активна; в этих условиях скорость кетогенеза оказывается функцией первого порядка концентрации жирных кислот, достигающих трансферазы I.

Глюкагон (или изменение соотношения глюкагон/инсулин) активирует систему транспорта двумя путями. Во-первых, он вызывает быстрое падение уровня малонил-КоА в печени. Этот эффект обусловлен блокадой последовательности реакций глюкозо-6-фосфат ®пируват ®цитрат ®ацетил-КоА ®малонил-КоА вследствие упомянутого выше снижения уровня фруктозо-2,6-дифосфата. Малонил-КоА — первый важный интермедиат на пути синтеза жирных кислот из глюкозы, является конкурентным ингибитором карнитинацилтрансферазы 1, и снижение его концентрации активирует этот фермент. Во-вторых, глюкагон вызывает повышение концентрации карнитина в печени, что по закону действующих масс сдвигает реакцию в сторону образования жирного ацилкарнитина. Указанные процессы схематически суммированы на рис.327-5. При высокой концентрации жирных кислот в плазме их захват печенью оказывается достаточным, чтобы насытить как окислительный, так и эстерифицирующий пути, что приводит к ожирению печени, гипертриглицеридемии и кетоацидозу. Главной причиной кетоза служит чрезмерное образование кетонов в печени, но определенную роль играет и ограничение периферической утилизации ацетоацетата и b-гидроксибутирата.

Клинически кетоз проявляется потерей аппетита, тошнотой, рвотой и повышением скорости образования мочи. Могут возникать боли в животе. Без надлежащего лечения могут иметь место нарушение сознания и кома. При обследовании обращают на себя внимание дыхание Куссмауля и признаки уменьшения объема жидкости в организме. Последнее редко достигает степени, достаточной для развития коллапса сосудов и прекращения функции почек. При неосложненном кетоацидозе температура тела остается нормальной или снижается, лихорадка же указывает на наличие инфекции. Лейкоцитоз, часто очень выраженный, характерен для диабетического ацидоза как такового и необязательно свидетельствует об инфекции.

Характерные для диабетической комы метаболические нарушения перечислены в табл. 327-10. Некоторые из них целесообразно прокомментировать. Метаболический ацидоз и избыток анионов почти всегда обусловлен повышенным уровнем ацетоацетата и b-гидроксибутирата в плазме, хотя определенное значение имеют и другие кислоты (например, лактат, свободные жирные кислоты, фосфаты).

Таблица 327-10. Начальные лабораторные признаки диабетического кетоацидоза

Показатель

Место проведения исследования

Даллас1

Лос-Анжелес2

Вашингтон3

Возраст

38

36

43

Глюкоза, мг%

475

675

733

Натрий, мМ

132

131

132

Калий, мМ

4,8

5,3

6,0

Бикарбонат, мМ

<10

6

10

Азот мочевины в крови, мг%

25

32

42

Ацетоацетат, мМ

4,8

b-Гидроксибутират, мМ

13,7

Свободные жирные кислоты, мМ

2,1

2,3

Лактат, мМ

4,6

Осмоляльность, мосм/л

310

323

331

188неотобранных больных с кетоацидозом в Мемориальном Госпитале Паркленда

(D. W. Foster, неопубликованные данные). 2 Средние показатели для 308 больных с кетоацидозом, не закончившимся смертью

(Р. М. Beigelman, Diabetes,20:490, 1971). 3 Средние показатели для 10 больных с кетоацидозом (J. Е. Gerichetal., Diabetes,20:228,

1971).

Несмотря на то что концентрация калия вначале остается нормальной или даже повышается, имеет место дефицит калия во всем организме в несколько сотен миллимолей. Уровень фосфата в сыворотке вначале также может быть повышен, несмотря на общее снижение его запасов в организме. Может отмечаться и недостаточность магния. Концентрация натрия в сыворотке имеет тенденцию к снижению на фоне некоторого повышения осмоляльности, поскольку гипергликемия обусловливает выход внутриклеточной воды в плазму. Явное падение уровня натрия в сыворотке (например,110 мэкв/л)— это артефакт, обусловленный тяжелой гипертриглицеридемией. Последняя при кетоацидозе встречается часто и является следствием как снижения активности липопротеинлипазы (нарушение элиминации), так и чрезмерной печеночной продукции липопротеинов очень низкой плотности. Если до проявления кетоацидоза больной потреблял жирную пищу, жир в крови может быть представлен в основном хиломикронами. Липемия обычно становится явной, когда концентрация триглицеридов превышает 400 мг% (4000 мг/л). При частой рвоте и сохранении способности к питью может иметь место истинная гипонатриемия. Пренальная азотемия, отражающая уменьшение объема жидкости, обычно не достигает высокой степени и при лечении оказывается обратимой. Может быть повышен уровень амилазы в сыворотке и наблюдаться явный панкреатит.

Диагностировать кетоацидоз у больного, о котором известно, что он страдает диабетом, нетрудно. Однако у ранее неизвестного больного диабетический кетоацидоз приходится отличать от других частых причин метаболического ацидоза с анионной щелью: лактацидоза, уремии, алкогольного кетоацидоза и некоторых отравлений. Прежде всего необходимо исследовать мочу на глюкозу и кетоновые тела. Если кетоновых тел в моче нет, ацидоз, по всей вероятности, имеет другие причины. Если же они имеются, нужно исследовать плазму, чтобы убедиться в большем, чем при голодании, кетозе. Так как количественное определение ацетоацетата и b-гидроксибутирата не всегда возможно, следует использовать полуколичественные пробы с полосками, пропитанными реагентами на кетоновые тела. Нужно проверять несколько последовательных разведении плазмы. Положительные результаты исследования неразведенной плазмы могут быть обусловлены просто голоданием; положительные результаты, полученные с разведением выше 1:1, позволяют предполагать кетоацидоз. Единственным состоянием, кроме диабета, для которого характерен кетоацидоз, является алкогольное опьянение. Данный синдром встречается у хронических алкоголиков, обычно после употребления спиртного, но может развиться и через 24 ч и более после этого. Он никогда не возникает без голодания и часто сопровождается тяжелой рвотой и болями в животе. Почти у 75% таких больных диагностируют панкреатит. У 15% больных уровень глюкозы в плазме не достигает 150 мг% (1500 мг/л), причем при госпитализации у 15% больных он оказывается ниже 50 мг% (500 мг/л). Может наблюдаться и гипергликемия, но обычно она невелика и практически никогда не превышает 300 мг% (3000 мг/л). Концентрация свободных жирных кислот в плазме выше (в среднем 2,9 мМ), чем при простом голодании (0,7—1 мМ), и достигает уровня, характерного для диабетического кетоацидоза. По-видимому, у таких больных голодание активирует кетогенез в печени, который приобретает максимальную скорость под влиянием высокого уровня жирных кислот. Причины чрезмерной мобилизации жирных кислот у некоторых больных алкоголизмом остаются неясными. В отличие от диабетического ацидоза этот синдром можно быстро снять внутривенным введением глюкозы. Как и всем больным алкоголизмом, получающим глюкозу, таким лицам следует назначать тиамин, чтобы избежать острого возникновения бери-бери. (Нужно вводить и другие водорастворимые витамины, хотя они и не играют ключевой роли.) Инсулин требуется только при возникновении гипергликемии в процессе лечения.

Без инсулина диабетический кетоацидоз снять нельзя. Долгое время вводили по 50 и более единиц инсулина в час, пока не исчезал кетоз. Однако в настоящее время в большинстве случаев применяют низкодозовую схему лечения инсулином, при которой гормон вводят внутривенно в дозе 8—10 ЕД каждый час. Такая схема оказывается адекватной в большинстве случаев диабетического ацидоза, но некоторые больные не поддаются низкодозовой терапии. Вероятно, инсулинорезистентность, вообще характерная для диабетического кетоацидоза, у них выражена в большей степени, чем у больных, реагирующих на такое лечение. Трудность заключается в том, что резистентных больных нельзя выявить заранее. Целесообразно поэтому больных с кетоацидозом лечить внутривенным введением обычного инсулина в дозе 25—30 ЕД в час, пока это состояние не будет ликвидировано. Какие-либо токсические эффекты больших доз инсулина неизвестны, поскольку максимальная физиологическая реакция достигается после насыщения инсулиновых рецепторов независимо от количества введенного инсулина. Преимущество высокодозовой схемы лечения заключается в том, что она обеспечивает насыщение рецепторов даже в присутствии конкурирующих с инсулином антител или других факторов, обусловливающих резистентность. Если врач все же применяет низкодозовую схему, он должен предвидеть, что эффекта может и не быть. Сохранение столь же выраженного ацидоза в течение нескольких часов после начала лечения служит показанием к увеличению доз инсулина. При кетоацидозе инсулин можно вводить и внутримышечно (но не подкожно!).

Лечение при кетоацидозе заключается и во внутривенном введении жидкости. Дефицит жидкости обычно составляет 3—5 л, причем необходимы как солевые растворы, так и вода. При поступлении в клинику таким больным нужно быстро ввести внутривенно 1—2л изотонического солевого раствора или раствора Рингера с лактатом, а дополнительные количества вводить затем с учетом мочеотделения и клинических показателей состояния гидратации. Когда уровень глюкозы в плазме снизится примерно до 300 мг% (3000 мг/л), следует начать введение 5% растворов глюкозы как источник свободной воды и с целью профилактики позднее развивающегося синдрома отека мозга. Это редкое осложнение кетоацидоза чаще встречается у детей. О нем следует помнить, если больной остается в коматозном состоянии или впадает в кому после ликвидации ацидоза.

Во всех случаях необходимы добавки калия, но сроки его введения непостоянны. Вначале уровень калия часто высок, несмотря на общий дефицит этого элемента в организме вследствие тяжелого ацидоза. В таких случаях калий нужно вводить не ранее чем через 3— 4 ч после начала лечения, когда исчезновение ацидоза и действие инсулина вызовут перемещение катиона во внутриклеточное пространство. С другой стороны, если при поступлении в клинику у больного обнаруживается нормальная или пониженная концентрация калия, его надо вводить сразу же, так как в процессе лечения уровень последнего в плазме быстро снижается, что может вызывать нарушения ритма сердца. Учитывая снижение уровня фосфата при кетоацидозе, калий вначале следует вводить в виде фосфатной соли, а не в виде хлорида калия.

Больным с тяжелым ацидозом (рН 7,0 или ниже), особенно при гипотонии (ацидоз и сам по себе может вызывать сосудистый коллапс), показан бикарбонат. В менее острых случаях его не применяют, поскольку быстрое защелачивание может мешать доставке кислорода к тканям. Кривая диссоциации оксигемоглобина при диабетическом кетоацидозе остается нормальной, так как ацидоз и дефицит 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) в эритроцитах оказывают взаимоуравновешивающие влияния. Быстрая ликвидация ацидоза обусловливает преобладание эффекта 2,3-ДФГ, в силу чего возрастает сродство гемоглобина к кислороду и нарушается высвобождение кислорода в периферических тканях. У больного с уменьшенным объемом плазмы и плохой перфузией тканей такие сдвиги теоретически могли бы способствовать развитию лактат-ацидоза. Если бикарбонат все же необходим, то его введение следует прекратить, как только рН достигнет 7,2. Это сводит к минимуму влияние на связывание кислорода гемоглобином и предотвращает возможность возникновения метаболического алкалоза, обусловленного метаболизмом кетоновых тел крови в бикарбонат по мере исчезновения ацидоза.

При оценке результатов лечения надо учитывать два момента:1) содержание глюкозы в плазме всегда падает быстрее, чем уровень кетоновых тел. Когда гликемия нормализуется, следует не отменять инсулин; а, как уже отмечалось, вводить глюкозу, продолжая инфузию инсулина до полного исчезновения кетоза;2) уровни кетоновых тел в плазме малоинформативны. Доступные методики позволяют определять только ацетоацетат и ацетон, но не b-гидроксибутират. Так как утилизация b-гидроксибутирата предполагает его окисление в ацетоацетат, уровень кетоновых тел в плазме, измеряемый с помощью пропитанных реагентами полосок, остается постоянным или даже возрастает в ранние сроки лечения, хотя общая концентрация кетоновых тел (ацетоацетат плюс Р-гидроксибутират) постоянно снижается. С другой стороны, поскольку р-гидроксибутират и ацетоацетат представляют собой редокс-систему, уравновешиваемую митохондриальными концентрациями НАД-Н/НАД, сосудистый коллапс или тяжелая гипоксия могут маски ровать наличие кетоацидоза из-за восстановления ацетоацетата в b-гидроксибутират. В таких условиях отношения р-гидроксибутирата к ацетату, в норме составляющее примерно 3:1, может достигать 7:1 или даже 8:1. При этом иногда наблюдают парадоксальное нарастание кетоза по мере улучшения самочувствия больных с восстановлением кровообращения и оксигенации тканей. Основными показателями течения кетоацидоза служат рН и расчетная анионная щель, поскольку именно они позволяют точнее оценить эффективность терапии. Обычно рН возрастает, а анионная щель сужается, несмотря даже на сохранение низкого уровня бикарбоната в плазме. Последнее обусловливается гиперхлоремией, проявляющейся вследствие быстрого введения хлорида натрия, потерей потенциального бикарбоната в виде кетоновых тел, экскретируемых с мочой, а также обменом с внутриклеточными буферными системами.

Всем больным необходимо заводить специальную карту с указанием количества и сроков введения инсулина и жидкостей, регистрацией жизненных функций, объема мочи и химического состава крови. Без такой карты лечение может стать хаотичным.

При правильном лечении большинство больных с диабетическим кетоацидозом удается вывести из этого состояния. Хотя смертность составляет около 10%, в большинстве случаев причиной смерти служат поздние осложнения, а не кетоацидоз. Чаще всего это инфаркт миокарда и инфекция, особенно пневмония. К неблагоприятным прогностическим признакам относятся гипотензия, азотемия, глубокая кома и сопутствующие заболевания. У детей причиной смерти часто бывает отек мозга. У взрослых это осложнение встречается реже. Причина отека мозга остается неясной. Предполагают, что это нарушения осмотического равновесия между мозгом и плазмой при быстром снижении уровня глюкозы, уменьшение онкотического давления плазмы вследствие вливаний больших количеств солевого раствора, а также вызываемое инсулином перемещение ионов через гематоэнцефалический барьер. Каков бы ни был механизм развития отека, смертность в таких случаях весьма высока. Диагноз устанавливается обычно с помощью КТ-сканирования. Лечение заключается в разовом введении 20% раствора маннитола в дозе 1 г/кг массы тела. Назначают и дексаметазон (12 мг вначале и затем по 4 мг каждые 6 ч), хотя его эффективность сомнительна. Если состояние больного не улучшается, анестезиолог или пульмонолог должны применить гипервентиляцию с целью доведения Рсо2 артериальной крови до 28 мм рт. ст.

К другим острым осложнениям кетоацидоза относятся тромбоз сосудов и респираторный дистресс-синдром у взрослых. Первое обусловлено снижением объема жидкости в организме, гиперосмоляльностью, повышением вязкости крови и изменениями в свертывающей системе, способствующими тромбообразованию. Причины нарушений функций легких неясны. Они, по-видимому, не связаны с метаболическим ацидозом, поскольку респираторный дистресс-синдром наблюдают и при гиперосмолярной коме. Помимо перечисленных осложнений, иногда диагностируют острое расширение желудка. У некоторых больных при кетоацидозе наблюдают мукороз (см. ниже). Осложнения диабетического кетоацидоза приведены в табл.327-11.

Таблица 327-11.Основные признаки осложнений диабетического кетоацидоза

Осложнение

Признаки

Гиперкалиемия

Остановка сердца

Гипогликемия

Адренергические или неврологические симптомы; рецидив кетоза

Гипокалиемия

Аритмии сердца

Инсулинорезистентность

Сохранение ацидоза через 4—6 ч адекватной терапии

Инфаркт миокарда

Боль в груди, проявления сердечной недостаточности, гипотензия, несмотря на вливание достаточных количеств жидкости

Инфекция

Повышение температуры

Мукороз

Болезненность лица, кровянистые выделения из носа, черные подтеки под носом, затуманенное зрение, проптоз

Острое расширение желудка или эрозивный гастрит

Рвота кровью или содержимым цвета кофейной гущи

Отек мозга

Ступор или кома с неврологическими симптомами или без них, особенно если эти признаки появляются после первоначального улучшения состояния

Респираторный дистресс-синдром

Гипоксемия при отсутствии пневмонии, хронической легочной патологии или сердечной недостаточности

Тромбоз сосудов

Состояние, напоминающее инсульт, или симптомы ишемии периферических тканей

АдаптированоизD. W. Foster, Diabetic Ketoacidosis, in: Current Therapy in Endocrinology and Metabolism,1985—1986. D. Т. Krieger, С. W. Bardin (eds.), Toronto/Philadelphia, Decker,1985, p.268—270.

Читать далее: Гиперосмолярная кома