Меню
Яндекс.Метрика

Глава 306. Врожденные нарушения обмена аминокислот

Все полипептиды и белки представляют собой полимеры 20 различных аминокислот. Восемь из них, называемые незаменимыми, не синтезируются в организме человека, поэтому их необходимо вводить с пищевыми продуктами. Остальные образуются эндогенно. Несмотря на то что большая часть содержащихся в организме аминокислот связана в белках, все же внутри клетки содержатся небольшие пулы свободных аминокислот, которые находятся в равновесии с их внеклеточными резервуарами в плазме, спинномозговой жидкости и просветах кишечника и почечных канальцев. С физиологической точки зрения, аминокислоты — это нечто большее, чем просто строительные блоки. Одни из них (глицин, у-аминомасляная кислота) выполняют функцию нейромедиаторов, другие (фенилаланин, тирозин, триптофан, глицин) служат предшественниками гормонов, коферментов, пигментов, пуринов и пиримидинов. Каждая аминокислота распадается своим собственным путем, в результате чего ее азотистые и углеродные компоненты используются для синтеза других аминокислот, углеводов и липидов.

Современные представления о врожденных метаболических болезнях в значительной мере основываются на результатах изучения нарушений обмена аминокислот. В настоящее время известно более 70 врожденных аминоацидопатий; число рассматриваемых в настоящей и следующей главах нарушений катаболизма аминокислот (примерно 60) намного превосходит количество нарушений их транспорта (примерно 10), обсуждаемых в гл.308. Каждое из этих нарушений встречается редко; их частота колеблется от 1:10000 для фенилкетонурии до 1:200000 для алкаптонурии. Однако их суммарная частота составляет, вероятно, 1:500—1:1000 живых новорожденных.

Скрытые признаки врожденных нарушений катаболизма аминокислот приведены в табл.306-1. Как правило, эти нарушения называют по веществу, накапливающемуся в наибольших концентрациях в крови (-емии) или моче (-урии). При многих состояниях определяется избыток аминокислоты-предшественника, при других накапливаются продукты ее распада. Естественно, что характер нарушения зависит от места ферментативного блока, обратимости реакций, протекающих выше поврежденного звена, и существования альтернативных путей утечки метаболитов. Для некоторых аминокислот, таких как серосодержащие или с разветвленной цепью, известны нарушения почти каждого этапа катаболизма, для других же в наших знаниях остается еще много пробелов. Аминоацидопатиям свойственна биохимическая и генетическая гетерогенность. Так, различают четыре формы гиперфенилаланинемии, три варианта гомоцистинурии и пять типов метил-малоновой ацидемии. Все эти варианты представляют не только химический, но и клинический интерес.

Проявления аминоацидопатий широко варьируют (см. табл.306-1). При некоторых из них, например при саркозин- или гиперпролинемии, клинические последствия, по-видимому, вообще отсутствуют. На противоположном краю ряда находятся состояния (полная недостаточность орнитинтранскарбамилазы или дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью), которые без лечения приводят к смерти новорожденных. Более чем в половине случаев при нарушениях страдает функция центральной нервной системы, что проявляется отставанием в развитии, судорогами, расстройствами чувствительности или поведенческими сдвигами. При многих аномалиях мочевинного цикла после приема белковой пищи появляются рвота, неврологические нарушения и гипераммониемия. Метаболический кетоацидоз, часто сопровождающийся гипераммониемией, обычно выявляют при нарушениях обмена аминокислот с разветвленной цепью. Отдельные нарушения приводят к локальным повреждениям тканей и органов, например печени, почек (недостаточность), кожи или глаз.

Клинические проявления многих состояний можно предотвратить или ослабить при ранней диагностике и своевременном начале адекватного лечения (ограничение белка и аминокислот в диете или добавки витаминов). Именно поэтому среди больших контингентов новорожденных проводится скрининг на аминоацидопатий с использованием разнообразных химических и микробиологических методов анализа крови или мочи. Предположительный диагноз можно подтвердить прямым ферментным методом с использованием экстрактов лейкоцитов, эритроцитов, культуры фибробластов или ткани печени, а также исследованиями по ДНК—ДНК-гибридизации. Последний подход был применен для диагностики и характеристики фенилкетонурии, недостаточности орнитинтранскарбамилазы, цитруллинемии и пропионовой ацидемии. По мере достижения успехов в клонировании других генов анализ, основанный на использовании ДНК, должен будет применяться все чаще. Некоторые нарушения (цистиноз, разветвленно-цепочечная кетоацидурия, пропионовая ацидемия, метилмалоновая ацидемия, фенилкетонурия, недостаточность орнитинтранскарбамилазы, цитруллинемия и аргининсукциновая

Таблица 306-1.Врожденные нарушения катаболизма аминокислот

 

Плюс означает постоянный признак, плюс —минус —непостоянный, минус —его отсутствие,?—неизвестно. Все это относится к проявлениям болезни у нелеченых больных.

2АР — аутосомный рецессивный; (АР)— предположительно аутосомный рецессивный; ХС— сцепленный с Х-хромосомой. Обозначения в скобках относятся к группам комплементации. ацидурия) можно диагностировать inuteroс помощью химического анализа или ДНК —ДНК-блотгибридизации с использованием культуры клеток амниотической жидкости. Далее в настоящей и следующей главах будут обсуждаться отдельные нарушения, обусловленные аминоацидопатиями.

Читать далее: Гиперфенилаланинемии