Меню
Яндекс.Метрика

Биосинтез соединительной ткани

Синтез соединительных тканей заключается в самосборке из молекулярных субъединиц с точными размерами, формой и поверхностными свойствами. Молекула коллагена представляет собой длинный тонкий стержень, состоящий из трех а-полипептидных цепей, скрученных в жесткую, похожую на канат структуру (рис.319-1). Каждая a-цепь состоит из простых повторяющихся аминокислотных последовательностей, в которых каждый третий остаток представлен глицином (Гли). Поскольку каждая a-цепь содержит около 1000 аминокислотных остатков, ее аминокислотную последовательность можно обозначить как (-Гли-Х-У-)ззз, где Х и Y—любые аминокислоты, кроме глицина. Тот факт, что каждый третий остаток — это глицин (самая малая аминокислота), весьма важен, так как он должен входить в стерически ограниченное пространство, в котором сходятся все три нити тройной спирали. Две a-цепи в коллагене I типа одинаковы и называются a1(1). Третья же имеет несколько другую аминокислотную последовательность и называется a2(1). Некоторые типы коллагена состоят из трех одинаковых a-цепей. Те участки a-цепей, в которых на месте Х находится пролин или на месте Y — гидроксипролин, придают жесткость всей молекуле коллагена и удерживают ее в форме тройной спирали. Гидрофобные и заряженные аминокислоты в положениях Х и Y имеют вид кластеров на поверхности молекулы и определяют способ, которым одна молекула коллагена спонтанно связывается с другими, образуя цилиндрические фигуры, характерные для каждой коллагеновой фибриллы (см. рис.319-1).

Рис.319-1. Схематическое изображение синтеза фибриллы коллагена I типа в фибробласте.

Внутриклеточные этапы сборки молекулы проколлагена (а): гидроксилирование и гликозилирование про-а-цепей начинается вскоре после того, как их N-концы проникнут в цистерны шероховатой эндоплазматической сети, и продолжается после сближения С-пропептидов трех цепей и образования между ними дисульфидных связей. Расщепление проколлагена с образованием коллагена, самосборка коллагеновых молекул в свободно прилегающие друг к другу нити и перекрестное связывание их в фибриллы (б): отщепление пропептидов может происходить в криптах фибробласта или в некотором отдалении от клетки (воспроизведено с разрешения из ProckopandKivinkko).

Если структура и функция молекулы коллагена достаточно просты, то ее синтез весьма сложен (см. рис.319-1). Белок синтезируется в виде предшественника, называемого проколлагеном, масса которого примерно в 1,5 раза больше массы молекулы коллагена. Эта разница обусловлена присутствием в проколлагене дополнительных аминокислотных последовательностей как на N-, так и на С-конце. Для образования нитей коллагена необходимо действие специфической N-протеиназы, отщепляющей N-концевые пропептиды, и специфической С-протеиназы, отщепляющей С-концевые пропептиды. По мере сборки про-a-цепей коллагена на рибосомах эти цепи проникают в цистерны шероховатой эндоплазматической сети. Гидрофобные сигнальные пептиды на N-концах отщепляются, и начинается ряд дополнительных посттрансляционных реакций. Остатки пролина в позиции Yпод действием специфической гидроксилазы, требующей аскорбиновой кислоты, превращаются в оксипролин. Другая гидроксилаза в присутствии аскорбиновой кислоты точно так же гидроксилирует остатки лизина в позиции Y. Необходимость аскорбиновой кислоты для действия обеих гидроксилаз, вероятно, объясняет, почему при цинге не заживают раны (см. гл.76). Многие гидроксилизиновые остатки подвергаются дальнейшей модификации, гликолизируясь галактозой или галактозой и глюкозой. К С-концевым пропептидам каждой цепи присоединяется крупный, богатый маннозой олигосахарид. С-концевые пропептиды сближаются, и между ними образуются дисульфидные связи. Когда в каждой про-a-цепй окажется примерно 100 гидропролиновых остатков, белок спонтанно сворачивается, приобретая конформацию тройной спирали. Свернувшись, белок под действием N- и С-протеиназ превращается в коллаген.

Фибриллы, образованные путем самосборки коллагеновой молекулы, обладают высоким пределом прочности при растяжении, и эта прочность еще более увеличивается за счет перекрестных реакций с образованием ковалентных связей между a-цепями соседних молекул. Первый этап перекрестного связывания — окисление ферментом лизиноксидазой аминогрупп в остатках лизина и гидроксилизина с образованием альдегидов; последние затем и формируют прочные ковалентные связи друг с другом.

Коллагеновые фибриллы и волокна во всех тканях, кроме костной, стабильны на протяжении почти всей жизни и распадаются только при голодании или истощении тканей. Однако фибробласты, синовиальные и другие клетки способны продуцировать коллагеназы, расщепляющие коллагеновую молекулу в точке, отстоящей от N-конца примерно на 3/4 длины молекулы, и тем самым запускают дальнейшее разрушение коллагеновых фибрилл и волокон другими протеиназами. В костях же непрерывно происходят разрушение и ресинтез коллагеновых фибрилл, что служит необходимым условием перестройки кости. Таким образом, для сборки и сохранения коллагеновых фибрилл в тканях требуется координированная экспрессия ряда генов, продукты которых необходимы для посттрансляционного формирования этих фибрилл или участвуют в метаболизме коллагена.

Сборка фибрилл коллагена I типа аналогична сборке фибрилл коллагена II типа в хряще и коллагена III типа в аорте и коже. При формировании же нефибриллярных коллагенов, таких как тип IV в базальных мембранах, не происходит отщепления глобулярных доменов на концах молекул. Сохраняясь, эти домены участвуют в самосборке мономеров в плотные сети. Волокна эластина компонуются тем же путем. Однако эластиновый мономер представляет собой одну полипептидную цепь без четкой трехмерной структуры, самообразующую аморфные эластические волокна.

Синтез протеогликанов сходен с синтезом коллагена в том отношении, что он начинается со сборки полипептидной цепи, называемой белковым ядром. В цистернах шероховатой эндоплазматической сети белковое ядро модифицируется путем присоединения остатков Сахаров и сульфата, которые образуют крупные мукополисахаридные боковые цепи. После секреции во внеклеточное пространство белковое ядро с его мукополисахаридными боковыми цепями связывается с соединяющим белком, а затем с длинноцепочечной гиалуроновой кислотой, образуя зрелый протеогликан с относительной молекулярной массой в несколько миллионов.

Построение кости следует тем же самым принципам, что и сборка других соединительных тканей (см. также гл.335). Первый этап заключается в отложении остеоидной ткани, которая состоит в основном из коллагена I типа (см. рис.319-1). Далее, еще не до конца выясненным путем происходит минерализация остеоидной ткани; особые белки, такие как остеонектин, связываются со специфическими участками коллагеновых фибрилл и затем хелируют кальций, начиная минерализацию.

Читать далее: Значение для наследственных болезней