Меню
Яндекс.Метрика

Генерализованная липодистрофия

Этот вид липодистрофии (называется также липоатрофическим диабетом) может быть как врожденным, так и приобретенным. Врожденная наследуется как аутосомный доминантный признак. Мужчины и женщины заболевают с одинаковой частотой. Отсутствие жира обычно бывает заметно уже при рождении, но остальные симптомы могут появляться значительно позднее (вплоть до возраста 30 лет). Приобретенная форма часто развивается после какой-либо другой болезни. Обычно ее провоцируют корь, ветряная оспа, коклюш или инфекционный мононуклеоз, но липодистрофия может возникать и при гипо-и гипертиреозе и беременности. В некоторых случаях начальными признаками липодистрофии служат болезненные узелковые утолщения жировой ткани, напоминающие острый панникулит (см. далее). Клинические проявления врожденной и приобретенной формы сходны (табл.318-2).

Атрофия жировой ткани. К характерным признакам относится исчезновение жира. При врожденной форме кожа на лице туго обтягивает кости и все тело лишено жировой прослойки. Редко небольшие количества жировой ткани остаются в области груди. При приобретенной форме на лице она может оставаться интактной, но исчезает во всех других отделах. При микроскопическом исследовании можно увидеть жировые клетки, но в них отсутствуют запасы триглицеридов. Парадоксально, но печень перегружается жиром; в ретикулоэндотелиальной системе определяются нагруженные жиром макрофаги (пенистые клетки). Причина атрофии жировой ткани неизвестна. Сообщалось, что в моче больных с генерализованной липодистрофией обнаружены жиромобилизующие полипептиды, но их роль в патогенезе заболевания остается неизученной.

Кандидатом на роль фактора, вызывающего липодистрофию, служит вещество типа кахектина (фактор некроза опухолей), которое оказывает мощное ингибиторное действие на липопротеинлипазу и при введении животным обусловливает уменьшение жировых запасов и гипертриглицеридемию. При генерализованной липодистрофии активность липопротеинлипазы снижена, как и следовало бы ожидать, если причиной служит кахектиноподобное вещество. Печеночная липаза остается интактной. Поскольку содержание триглицеридов в адипоците обусловливается равновесием синтеза и распада жира, альтернативный механизм мог бы заключаться в активации гормоночувствительной липазы, катализирующей гидролиз триглицеридов в жировой клетке. Так, недостаточность природного ингибитора липазы, например аденозина, могла бы обусловить усиление реакции на физиологические (неувеличенные) концентрации липолитических гормонов. При липодистрофии повышение уровня свободных жирных кислот в плазме после введения норадреналина снижено, но это могло бы отражать просто уменьшение запасов триглицеридов.

Несмотря на то что при генерализованной липодистрофии в крови действительно могла бы присутствовать некая молекула, действующая как гормон, этого не может произойти при частичной липодистрофии, при которой аутотрансплантация адипоцитов из пораженной области в интактную приводит к реаккумуляции жира в них, а обратная трансплантация из нормального участка в пораженный приводит к исчезновению жира. Можно предположить роль аутокринного или паракринного фактора. В первом случае клетка должна вырабатывать вещество, действующее на нее самое, а во втором это вещество должно было бы действовать на соседние клетки, но ни в том, ни в другом случае предполагаемый индуктор липодистрофии не должен был бы поступать в кровь и действовать как типичный гормон.

Таблица 318-2.Характеристика липодистрофий

Признак

Липодистрофии

врожденная генерализованная

приобретенная генерализованная

приобретенная частичная

доминантная частичная

Тип наследования

Аутосомный рецессивный

Спорадическая

Обычно спорадическая

Аутосомный доминантный

Возраст начала

Младенчество

С детства до зрелого возраста

С детства до зрелого возраста

Пубертатный период

Распределение по полу

У мужчин и женщин с одинаковой частотой

Чаще у женщин

Чаще у женщин

Чаще у женщин

Липоатрофия

Лицо, тулови^ ще, конечности

Лицо, туловище, конечности

Лицо, верхняя часть туловища, руки

Туловище и конечности

Патология печени

+

++

Редко

0

Патология почек

+

+

++

0

Инсулинорезистентность

+

+

+

+

Гипергликемия

+

+

+

+

Гипертриглицеридемия

+

+

+

-+-

Acanthosisnigri-cans

+

+

Редко

+

Гипертрофия гениталий

+

+

То же

+

Костный возраст

Больше паспортного

В норме или больше паспортного

В норме

В норме

Рост и созревание. При врожденной форме, а также начинающейся в раннем детстве приобретенной форме липодистрофии линейный рост в первые несколько лет жизни ускоряется. Однако эпифизы зарастают рано, и поэтому окончательный рост обычно остается в пределах нормы. Происходит истинная гипертрофия мышц, и больной может приобретать акромегалоидный вид (грубые черты лица и крупные кисти и ступни). При врожденной форме часто обращают на себя внимание торчащие уши. Увеличены многие внутренние органы, и может присоединиться генерализованная лимфаденопатия. Причина нарушения роста неизвестна. Уровни гормона роста и инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-1/СМ-С) не изменены или снижены. О содержании инсулиноподобного фактора роста II надежные данные отсутствуют. Возможно, что ускоренный рост и псевдоакромегалия связаны с большой концентрацией инсулина в плазме, что обусловливается инсулинорезистентностью (см. далее). При высоком уровне инсулин мог бы перекрестно реагировать с рецепторами ИФР-1/СМ-С в мышцах и хрящах, стимулируя тем самым рост.

Печень. Увеличение размеров печени приводит к выпячиванию живота. Ее ожирение может прогрессировать до цирроза, особенно при приобретенной форме липодистрофии. Несколько больных умерли от кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. Если не развивается портальная гипертензия, селезенка не увеличивается.

Почки. Размеры почек обычно увеличены. При приобретенной форме липодистрофии, хотя и не столь часто, как при частичной липодистрофии, могут определяться протеинурия и нефротический синдром. Часто умеренно повышается артериальное давление.

Гениталии. При врожденной липодистрофии наружные половые органы (половой член и яички у мужчин, клитор и большие половые губы у женщин) обычно гипертрофированы. У женщин часто выявляют поликистоз яичников, обусловливающий клиническую картину синдрома Стейна —Левенталя. Причина этих нарушений неизвестна. Систематические исследования метаболизма гонадотропинов, эстрогенов и андрогенов не проводились.

Кожа. Большинство больных страдают acanthosisnigricans. Часто присоединяется гипертрихоз лица, шеи, туловища и конечностей. Волосы на голове обычно толстые и курчавые, особенно в детстве.

Центральная нервная система. Почти половина больных с врожденной липодистрофией отстают в психическом развитии. Пневмоэнцефалография позволяет обнаружить расширение III мозгового желудочка и базальных цистерн. При приобретенной генерализованной липодистрофии нарушения в центральной нервной системе выражены, по-видимому, слабее, хотя были выявлены двое больных с астроцитомами, исходящими из дна III желудочка. Компьютерная томография или исследование с помощью магнитного резонанса проводились лишь у нескольких больных.

Другие аномалии. При генерализованной липодистрофии нередко происходит склерозирование костей и развивается кистозный ангиоматоз. Сердце обычно увеличено в размерах, но сердечная недостаточность развивается редко. У многих больных имеется зоб. Нарушения, сопутствующие генерализованной липодистрофии, перечислены в табл.318-3.

Таблица 318-3. Аномалии, сопутствующие липодистрофии

Кости

Склероз, кистозный ангиоматоз

Головной мозг

Отсталость психического развития, расширение III желудочка

Гениталии

Климатомегалия, поликистоз яичников, увеличение размеров полового члена

Сердце

Кардиомегалия

Почки

Гипертрофия без почечной недостаточности

Печень

Гепатомегалия, ожирение печени, цирроз, печеночная недостаточность

Лимфатические узлы

Генерализованная лимфаденопатия

Кожа

Acanthosis nigricans, гипертрихоз

Щитовидная железа

Эутиреоидный зоб

Метаболические и эндокринные аномалии. Метаболические аномалии, типичные для генерализованной липодистрофии, можно разделить на три большие группы.

1.Выраженная инсулинорезистентность с гипергликемией. Инсулинорезистентность может быть выражена сильнее и слабее. Абсолютные или относительные концентрации инсулина и С-белка увеличены, а реакция на экзогенный инсулин снижена. Инсулинорезистентность обусловливается несколькими причинами, и у больных сиблингов они могут различаться. Известно много вариантов: повышение клиренса инсулина, снижение числа инсулиновых рецепторов, уменьшение их сродства к инсулину, а также пострецепторные дефекты. В плазме содержится биологически активная форма инсулина. Несмотря на высокий уровень глюкагона (что указывает на инсулинорезистентность альфа-клеток островков Лангерганса) и повышенную концентрацию свободных жирных кислот, кетоацидоз развивается редко. У одного больного рецидивировали приступы метаболического ацидоза, расцененного как кетоацидоз. Однако концентрации ацетоацетона и b-гидроксибутирата были типичными для кетоза при голодании, а не кетоацидоза; по-видимому, в этом случае изменяется концентрация лактата или других органических кислот.

Редко развитие кетоацидоза могло бы быть связано с тем, что инсулинорезистентность не распространяется на печень и скелетные мышцы (или слабее выражена в этих тканях). Уровень гликогена в печени повышен (инсулин стимулирует синтез гликогена), а содержание аминокислот с разветвленной цепью в крови при введении инсулина уменьшается так же, как и у здорового человека. Повышенный уровень инсулина в крови воротной вены должен был бы противодействовать влиянию глюкагона на инсулинчувствительные гепатоциты. Это предотвращало бы активацию синтеза кетоновых тел в печени и обеспечивало бы использование поступающих жирных кислот для синтеза триглицеридов и продукции липопротеинов очень низкой плотности. Уровень длинноцепочечных жирных кислот в плазме повышен, поскольку при ограничении потребления жира нормализуется их концентрация. Сопровождающий липодистрофию сахарный диабет, если не считать инсулинорезистентности, протекает, по-видимому, типично, включая и развитие поздних осложнений в виде дегенеративных процессов.

2.Гипертриглицеридемия с повышением в крови уровней хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности. Могут появляться эруптивные ксантомы, липемия сетчатки и рецидивирующий панкреатит. Несмотря на сниженный уровень липопротеинлипазы и нарушение процессов депонирования триглицеридов в атрофированной жировой ткани, основная причина гипертриглицеридемии заключается в гиперпродукции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) печенью. Это связано, вероятно, с увеличением количества свободных жирных кислот в крови, так как ограничение потребления жира сопровождается снижением скорости продукции ЛПОНП. Может играть роль и гиперинсулинемия, способствующая синтезу жира в печени.

3.Гиперметаболизм при нормальной функции щитовидной железы. Основной обмен обычно повышен, хотя содержание тиреоидных гормонов (тироксин, трийодтиронин, реверсивный трийодтиронин) остается в пределах нормы. При избыточном потреблении калорий масса тела больного не увеличивается, что свидетельствует об увеличении затрат калорий в виде потери тепла. Нередко больной потребляет с пищей 5000 ккал/сут. Так, под наблюдением находился ребенок в возрасте 16 мес, у которого количество потребляемых в сутки килокалорий составляло 2400. У одного больного тиреоидэктомия привела к снижению, но не к полной нормализации основного обмена; появились признаки и симптомы гипотиреоза, в результате чего потребовалось лечение тиреоидными гормонами, несмотря на сохраняющийся гиперметаболизм. Таким образом, гиперметаболизм, очевидно, не обусловливается гипертиреозом. Отсутствуют также признаки патологии митохондрий. По-видимому, причиной повышения обмена служит аномальный пищевой термогенез. Обмен повышается после потребления любого основного компонента диеты (жиры, углеводы и белки), но наибольшую роль играет белок. Какие-либо данные о нарушении функции мозгового слоя надпочечников отсутствуют.

Течение и методы лечения липодистрофии

Часто причиной смерти больных с генерализованной липодистрофией в молодом возрасте служат печеночная недостаточность, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и почечная недостаточность. Несмотря на почти постоянную гипертриглицеридемию, симптомы ишемической болезни сердца появляются редко. Специфические методы лечения не разработаны, хотя обычно рекомендуют умеренное ограничение калорийности и содержания жира в диете (но не приводящее к уменьшению массы тела). Сообщалось о целесообразности добавления к диете триглицеридов, в состав которых входят жирные кислоты со средней длиной цепи. Лечение пимозидом, гипофизэктомия и плазмаферез неэффективны.

Приобретенная частичная липодистрофия. Эта форма липодистрофий диагностируется чаще других и обычно у женщин. Жировая ткань атрофируется в верхних отделах тела, включая лицо, но ноги не страдают. Реже поражается нижняя половина при интактной верхней части туловища. Иногда жир атрофируется только с одной стороны. Другие анатомические особенности, свойственные генерализованной липодистрофии, обычно отсутствуют, равно как и поражение печени. Чаще, чем при других формах, отмечается протеинурия с нефротическим синдромом или без него. Может нарушаться система комплемента со снижением уровня С3. В сыворотке определяется С3-нефритический фактор — поликлональный иммуноглобулин G, который взаимодействует с альтернативным путем кон- вертазы, усиливая активацию С3. Уровень С3 может быть снижен и у внешне здоровых родственников первой степени родства, но С3-нефротический фактор у них отсутствует. Могут присоединиться дерматомиозит и синдром Шегрена. В редких случаях частичная липодистрофия прогрессирует и переходит в генерализованную форму.

Липодистрофия с доминантным наследованием. Этот вариант характеризуется атрофией жировой ткани конечностей и туловища, но не лица, которое может даже округляться. Свободной от атрофии может быть и область шеи. Заболевание обычно начинается в пубертатном возрасте, но иногда остается скрытым до зрелых лет. Мужчины заболевают редко. В семьях, члены которых страдают синдромом Ригера, этот вариант липодистрофии проявляется обычно в раннем детстве. Как правило, у больного выявляют инсулинорезистентность и гипергликемию. Может развиться и выраженная гипертриглицеридемия и эруптивными ксантомами. Большие половые губы гипертрофированы, определяется поликистоз яичников. Обычно больные страдают acanthosisnigricans. Патология печени и почек отсутствует.

Читать далее: Множественный симметричный липоматоз