Меню
Яндекс.Метрика

Глава 312. Порфирии

Порфирии представляют собой патологию, связанную с наследственными или приобретенными аномалиями биосинтеза гема. Порфирины, эти тетрапирроловые пигменты, выполняют роль промежуточных продуктов этого пути и образуются из предшественников — d-аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена. Гем, комплекс двухвалентного железа с протопорфирином IX, функционирует в качестве простетической группы гемопротеинов, таких как гемоглобин, цитохромы, каталаза и триптофаноксигеназа. Его биосинтез жизненно важен и происходит во всех аэробных клетках.

Рис.312-1. Экскреция порфиринов и их предшественников с мочой при печеночных порфириях в связи с дефицитом ферментов биосинтеза гема. Интермедиаты этого пути, экскретируемые в избыточных количествах в острой фазе при любой печеночной порфирии, объединены фигурными скобками. АЛК — d-аминолевулиновая кислота, ПБГ — порфобилиноген, УРОГЕН — уропорфириноген, КОПРОГЕН — копропорфириноген, ПРОТОГЕН — протопорфириноген, ПРОТО — протопорфирин, ИОП —интермиттирующая острая порфирия, ХКП —хроническая кожная порфирия, НКП — наследственная копропорфирия, ПП — пестрая порфирия.

Каждая порфирия характеризуется особенностями гиперпродукции, накопления и экскреции промежуточных продуктов биосинтеза гема. Эти особенности отражают метаболическую экспрессию дефицита отдельных ферментов биосинтеза (табл.312-1, рис.312-1).

Основные клинические проявления заключаются в перемежающихся приступах дисфункции нервной системы и/или чувствительности кожи к солнечным лучам. Неврологический синдром обычно провоцируется приемом таких препаратов, как барбитураты, и заключается в болях в животе, периферической нейропатии и нарушениях психики. Нейропсихические симптомы появляются только при порфириях, при которых резко усилена продукция предшественников порфиринов — АЛК и порфобилиногена. Патогенез неврологических нарушений неясен. Светочувствительность кожи связана непосредственно с повышенным накоплением порфиринов, хотя при разных нарушениях кожные проявления неодинаковы. Светочувствительность обусловлена фотодинамическим действием порфиринов и опосредуется, вероятно, образующимся синглет-кислородом с последующим развитием деструктивных процессов, таких как перекисное окисление липидов лизосомных мембран. Доминантно наследуемые порфирии человека экспрессируются по-разному. Могут определяться лишь биохимические или ферментативные изменения. Подобное латентное течение болезни может оказаться одной из стадий или продолжается в течение всей жизни больного. В других случаях симптоматика может провоцироваться лекарственными препаратами, гормонами или повреждением печени.

Классификация. Порфирии подразделяют обычно на две основные группы (эритропоэтическая и печеночная; см. табл.312-1) в соответствии с основными местами синтеза гема, в которых проявляются ошибки метаболизма. Единственная чисто эритропоэтическая форма порфирии — врожденная эритропоэтическая (ВЭП)— встречается редко. При протопорфирии (ПрП) порфирины накапливаются как в клетках эритроидного ряда, так и в печеночной ткани. При интермиттирующей острой порфирии, наследственной копропорфирии и пестрой порфирии (соответственно ИОП, НКП и ПП) доминантно наследуемая недостаточность ферментов обусловливает нарушение биосинтеза гема преимущественно в печени без видимых нарушений образования гемоглобина. Хроническую кожную порфирию (ХКП) ранее считали приобретенной печеночной. Однако у большинства (если не у всех) больных обнаруживают наследственную недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы. Приобретенную порфирию, напоминающую ХКП, обусловливают воздействие полихлорированных углеводородов и опухоли печени. Отравление свинцом также сопровождается нарушением синтеза порфиринов и гема (см. гл.172). Некоторое усиление экскреции порфиринов или их предшественников с мочой, равно как и накопление порфиринов в эритроцитах, может сопровождать многие клинические состояния. При вторичных феноменах симптомы и признаки порфирии отсутствуют.

Таблица 312-1.Характеристики порфирий

Показатель

Порфирия

эритропоэтическая врожденная

Печеночные

эритропече-ночная

интермиттирующая острая

наследственная копропорфирия

пестрая порфирия

хроническая кожная

Недостаточность фермента

Порфобилино-гендезаминаза и/или уропорфи-риноген-Ш-ко-синтаза (?)

Порфобилино-гендезаминаза

Копропорфири-ногеноксидаза

Протопорфири-ногеноксидаза

Уропорфирино-гендекарбокси-лаза

Феррохелатаза

Наследование

Аутосомное рецессивное

Аутосомное доминантное

Аутосомное доминантное

Аутосомное доминантное

Аутосомное доминантное

Аутосомное доминантное

Метаболическая экспрессия

Эритроидные клетки

Печень

Печень

Печень

Печень

Эритроидные клетки и печень

Признаки и симптомы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Светочувствительность

Да

Нет

Редко

Да

Да

Да

кожи

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Приступы болей в животе, нейропсихиче-ский синдром

Нет

Да

Да

Нет

Нет

Лабораторные данные

 

 

 

 

 

 

Эритроциты

 

 

 

 

 

 

Уропорфирин

+++

В пределах нормы

В пределах нормы

В пределах нормы

В пределах нормы

В пределах нормы

Копропорфирин

++

То же

То же

То же

То же

+

Протопорфирин

(+)

-1-4-4-

Моча

 

 

 

 

 

 

d-Аминолевулиновая кислота

В пределах нормы

(+++)

(+4-4-)

(+++)

В пределах

Порфобилиноген

То же

(+++)

(+++)

(+++)

То же

Уропорфирин

+++

++

+

+

+++

Копропорфирин

++

В пределах

++

++

+

(+)

Кал

 

 

нормы

 

 

 

 

 

 

 

 

Копропорфирин

+

То же

+++

+

(+)

(4-)

Протопорфирин

+

+

+++

В пределах

4-+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нормы

 

 

Примечание.+—экскреция усилена, ++—умеренно повышена, +++—резко повышена, (+)—усилена у некоторых

Рис.312-2. Схема биосинтеза гема.

АЛК — d-аминолевулиновая кислота, ПБГ — порфобилиноген, УРОГЕН — уропорфириноген, А — уксусная кислота, Р — пропионовая кислота, М — метил,V — винил.

Биохимические аспекты. Последовательность реакций синтеза гема из субстратов глицина и сукцинил-фермента А через АЛК и порфобилиноген (ПБК) катализируется четырьмя митохондриальными и четырьмя цитозольными ферментами (рис.312-2). В регуляции биосинтеза гема в разных тканях существуют различия.

В печени скорость образования гема ограничивается реакцией, катализируемой АЛК-синтазой. Ферменты, действующие после АЛК-синтазы, определяются в избытке. Главным регулятором АЛК-синтазы служит конечный продукт всего пути — гем, который репрессирует фермент по механизму отрицательной обратной связи. Повышенные потребности в геме удовлетворяются путем новообразования АЛК-синтазы. Ее синтез в печени индуцируется большим числом жирорастворимых веществ, стероидами и химическими соединениями, которые служат субстратами и индукторами гемопротеиновых цитохромов P450— конечных оксидаз на пути микросомного метаболизма фармакологических средств. Эта индукция модулируется многочисленными генетическими, метаболическими и факторами окружающей среды. При порфириях, при которых симптомы провоцируются некоторыми лекарственными препаратами, взаимозависимость синтеза гема и микросомального окисления этих препаратов приобретает большое значение.

В клетках костного мозга, в которых происходит полный синтез гема, ограничивающая скорость реакция также катализируется АЛК-синтазой, но о ее роли в синтезе гема во время деления, дифференцировки и созревания клеток эритроидного ряда известно мало. В процессе созревания этих клеток из них исчезают ядра и митохондрии и, следовательно, митохондриальные ферменты синтеза гема, тогда как цитозольные ферменты, катализирующие реакции между АЛ К и копропорфириногеном, сохраняются. В связи с этим эритроциты можно использовать для диагностики порфирий, связанных с дефектом только цитозольного фермента.

Регуляция синтеза гема в костном мозге и печени различна. В печени основной детерминантой образования гема служит уровень АЛК-синтазы, тогда как в костном мозге синтез гема запускается сложным процессом дифференцировки эритроидной клетки. Именно поэтому, вероятно, дефекты ферментов синтеза гема в эритроидных клетках и печени проявляются по-разному.

Порфириногены занимают промежуточное положение между порфобилиногеном и протопорфирином. Они бесцветны и не флюоресцируют. За исключением протопорфирина, порфирины — это побочные продукты, которые покидают путь биосинтеза вследствие необратимого окисления соответствующего порфириногена. Порфирины не выполняют физиологической функции, но в силу своей окраски и флюоресценции определяют необычный цвет мочи и эритроцитов у некоторых больных.

От расположения двух замещенных боковых цепей на пирроловом кольце порфиринов зависят структурные типы изомеров, которые нумеруются от I до IV. В природе найдены только типы I и III, причем только тип III служит субстратом конечных этапов реакции, ведущей к образованию протопорфирина IX и гема. При распаде гема образуются не порфирины, а нециклические тетрапирролы, называемые желчными пигментами.

Читать далее: Врожденная эритропоэтическая порфирия