Глава 310. Гемохроматоз
Определение. Гемохроматоз представляет собой болезнь накопления железа, при которой чрезмерно увеличенное его всасывание в кишечнике приводит к его скоплению в тканях с последующим их повреждением и функциональной недостаточностью органов, особенно печени, поджелудочной железы, сердца и гипофиза. В 1889г. фон Реклингхаузен назвал эту болезнь гемохроматозом, а железосодержащий пигмент — гемосидерином, поскольку он считал, что пигмент образуется в крови. Для того чтобы указать на присутствие окрашиваемого железа в тканях, часто используют термин гемосидероз или сидероз, но для точной оценки состояния обмена железа в организме требуются его количественные определения в тканях (см. далее и гл.284). Гемохроматоз означает прогрессирующую и массивную перегрузку тканей железом, что приводит к фиброзу и недостаточности органов. Несмотря на то что в отношении дефиниций имеются разногласия, логично, по-видимому, пользоваться следующей терминологией:1) генетический гемохроматоз— врожденное заболевание, о котором в настоящее время известно, что оно связано с патологией гена насыщения тканей железом; этот ген прочно сцеплен с А-локусом комплекса HLA на 6-й хромосоме;2) приобретенный гемохроматоз— перегрузка железом с повреждением тканей, вторичная по отношению к другому заболеванию, обычно талассемии или сидеробластической анемии. Следует подчеркнуть, однако, что при приобретенных заболеваниях, сопровождающихся отложениями железа, его большие скопления в паренхиматозных тканях могут обусловить те же клинические и патоморфологические последствия, что и генетический гемосидероз.
Метаболический дефект, обусловливающий повышенное всасывание железа при гемохроматозе, неизвестен. В настоящее время генетическое заболевание можно диагностировать на его ранних стадиях, когда отложения железа еще невелики, а повреждение органов минимально. На этой стадии болезнь предпочтительнее называть латентным или прецирротическим гемохроматозом (рис.310-1).
Распространенность. Генетический гемохроматоз — не столь редкое заболевание, как полагали ранее. Среди представителей европеоидной популяции распространенность гена этой болезни составляет примерно 5 %, сама болезнь (гомозиготы) встречается с частотой около 0,3 %, а носительство (гетерозиготы)— 10 %. Вместе с тем на экспрессию болезни влияет ряд факторов, особенно кровопотеря, связанная у женщин с менструациями и родами. У мужчин это заболевание встречается в 5—10 раз чаще, чем у женщин. Почти у 70 % больных первые симптомы появляются в возрасте 40—60 лет. В возрасте до 20 лет клинические проявления болезни отмечаются редко, хотя при семейном скрининге (см. далее) могут быть выявлены не предъявляющие жалоб лица с избыточным содержанием железа, в том числе молодые менструирующие женщины.
Патогенез. В норме количество железа в организме (3—4 г) поддерживается за счет того, что его всасывание слизистой оболочкой кишечника соответствует его потерям. Эти величины составляют примерно 1 мг/сут у мужчин и 1,5 мг/сут у менструирующих женщин. При гемохроматозе всасывание железа слизистой оболочкой кишечника превышает потребности организма, достигая 4 мг/сут и более.; Накопление вследствие этого железа проявляется вначале повышением его уровня в плазме и увеличением насыщенности трансферрина. По мере прогрессирования болезни содержание железа в организме может достигать более 20г. Этот избыток откладывается главным образом в паренхиматозных клетках печени, поджелудочной железы и сердца. Количество железа в печени и поджелудочной железе увеличивается в 50—100 раз, в сердце — в 5—25 раз, в селезенке, почках и коже — примерно в 5 раз. Повреждение тканей может быть связано с разрывом перегруженных железом лизосом и перекисным окислением липидов субклеточных органелл под влиянием избытка железа. Обнаружение связи между гемохроматозом и антигенами комплекса гистосовместимости HLA-A3, HLA-B14 и HLA-B7 подтвердило генетическую основу болезни. Она наследуется как аутосомный рецессивный признак, и у гомозигот обычно развивается тяжелая перегрузка железом с сопутствующими симптомами, а у гетерозигот незначительно нарушается обмен железа без прогрессирующих его отложений или клинических проявлений болезни. Отложение больших количеств железа в паренхиматозных органах, т. е. приобретенный гемохроматоз, встречается при хронических нарушениях эритропоэза, особенно при нарушении синтеза гемоглобина и неэффективном эритропоэзе, характерном для сидеробластической анемии и талассемии. При болезнях этой группы всасывание железа усилено, кроме того, больных часто лечат препаратами железа и гемотрансфузиями. Избыточное отложение железа в паренхиматозных органах иногда происходит и при медленно развивающейся кожной порфирии (porphyriacutaneatarda)— заболевании, характеризующемся нарушением биосинтеза порфирина (см. гл.312). Однако степень перегрузки железом при этом обычно не столь велика, чтобы вызвать повреждение тканей.
У больных алкоголизмом с хронической патологией печени могут увеличиваться запасы железа в тканях. Этих больных можно разделить на две группы. У одних незначительно или умеренно повышается уровень окрашиваемого железа в печени, но общее его количество в организме остается относительно нормальным. Они страдают алкогольным повреждением печени (обычно цирроз), но не гемохроматозом. Причина увеличения запасов железа в печени может заключаться отчасти в некрозе клеток и поглощении высвобождаемого железа соседними купферовскими и паренхиматозными клетками. У больных второй (меньшей по численности) группы, страдающих алкоголизмом, повышен уровень железа в печени и выявляются его большие скопления и увеличение общего количества в организме. Обычно у них можно выявить генетический гемохроматоз с сопутствующим алкогольным повреждением печени или без него. Гемохроматоз у многих лиц, злоупотребляющих алкоголем, можно отдифференцировать от алкогольного повреждения печени, двумя методами:1) определяя концентрацию железа в печени (см. далее и табл.310-1) и 2) обследуя родственников на предмет выявления признаков заболевания, включая HLA-типирование членов семьи.
Рис.310-1. Последовательность изменений при врожденном гемохроматозе и их корреляция с уровнем ферритина в сыворотке. Увеличенное всасывание железа происходит в течение всей жизни больного. Явное, сопровождающееся клиническими симптомами заболевания развивается обычно в возрасте 40—60 лет, но латентная предсклеротическая стадия болезни может быть диагностирована значительно раньше.
Сообщалось, что избыточное потребление железа в течение многих лет приводит к появлению клинических и патоморфологических признаков гемохроматоза. Это было отмечено, например, у некоторых представителей негроидной популяции, проживающих в Южной Африке (банту), у которых избыточное потребление железа с алкогольными напитками обусловлено способом приготовления последних в железных сосудах. Имеется несколько разрозненных сообщений о гемохроматозе, развившемся, по-видимому, у исходно здоровых лиц, в течение многих лет принимающих содержащие железо препараты, но не исключено, что дефект у них был наследственным.
Аномалия, лежащая в основе гемохроматоза, неизвестна. В связи с этим болезнь диагностируют по фенотипическим проявлениям (например, увеличение запасов железа в организме), которые могут зависеть от других факторов, таких как кровопотеря или потребление железа. Общей чертой у всех больных с гемохроматозом служит избыток железа в паренхиматозных органах. Парентеральное введение железа при трансфузиях его препаратов сопровождается перегрузкой железом преимущественно ретикулоэндотелиальных клеток. По-видимому, это сопровождается меньшим повреждением тканей, чем перегрузка железом клеток паренхимы.
Таблица 310-1.Уровень железа у здоровых, больных гемохроматозом и больных с алкогольным повреждением печени
| Показатель | Норма | Симптоматический гемохроматоз | Гомозиготы с ранним бессимптомным гемохроматозом | Алкогольное повреждение печени |
| Уровень железа в плазме, мкг/л | 500—1500 | 1800—3000 | Обычно повышен | Часто повышен |
| Общая железосвязывающая способность, мкг/л | 2500—3700 | 2000—3000 | 2000—3000 | 2500—3700 |
| Процент насыщенного трансферрина, мкг/л | 220—460 | 500—1000 | 500—1000 | 220—600 |
| Содержание трансферрина в сыворотке, нг/мл | 10—200 | 900—6000 | 200—500 | Ю—500 |
| Экскреция железа с мочой, мг/сут | 0—2 | 9—23 | 2—5 | Обычно менее 5 |
| Содержание железа в печени, мкг/100 мг сухой массы | 30—140 | 600—1800 | 200—400 | 30—200 |
После внутримышечного введения 0,5гдеферроксамина.
Патоморфология. При аутопсии можно видеть увеличенные бугристые печень и поджелудочную железу необычного желто-коричневого цвета. Во многих органах, особенно в печени и поджелудочной железе и в меньшей степени в эндокринных железах и сердце, гистологически определяется железо. Исключение составляют яички, в которых количество железа относительно невелико, несмотря на то что их недостаточность относится к типичным и ранним признакам болезни. В отличие от этого гипофиз почти всегда вовлекается в процесс. Эпидермис бывает истончен, в клетках базального слоя увеличено количество меланина. Отложения железа окружают клетки, выстилающие синовиальную оболочку суставов, в которых видны кристаллы пирофосфата кальция, погруженные в синовиальную ткань.
Железо, откладывающееся в паренхиме печени у больных с генетическим гемохроматозом, находится в форме ферритина и гемосидерина. На ранних стадиях болезни его отложения обнаруживаются в перипортальных клетках паренхимы, особенно внутри лизосом на периферии цитоплазмы гепатоцитов. Эта стадия прогрессирует до фиброза долек и отложения железа в эпителии желчных протоков, купферовских клетках и фиброзных перегородках. Воспалительных клеток мало, но выражена пролиферация мелких желчных протоков. В ткани клиновидных биоптатов виден характерный фиброз с плотными фиброзными перегородками, окружающими дольки, что несколько напоминает хроническое поражение желчных путей. В поздней стадии развивается макроузелковый или смешанный макро- и микроузелковый цирроз.
Читать далее: Клинические проявления гемохроматоза