Меню
Яндекс.Метрика

Другие нарушения пуринового обмена

Недостаточность аденинфосфорибозилтрансферазы. Аденинфосфорибозилтрансфераза катализирует превращение аденина в АМФ (см. реакцию 4 на рис.309-4). Первый человек, у которого была обнаружена недостаточность этого фермента, был гетерозиготным по этому дефекту, клиническая симптоматика у него отсутствовала. Затем было выяснено, что гетерозиготность по этому признаку распространена достаточно широко, вероятно, с частотой 1:100. В настоящее время выявлены 11 гомозигот по недостаточности этого фермента, у которых почечные камни состояли из 2,8-диоксиаденина. Из-за химического сходства 2,8-диоксиаденин легко спутать с мочевой кислотой, поэтому этим больным вначале был ошибочно поставлен диагноз мочекислого нефролитиаза.

Таблица 309-2.Структурные и функциональные нарушения при мутантных формах гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы человека

Мутантный фермент

Клинические проявления

Мутация

Функциональные нарушения

замена аминокислоты

положение

внутриклеточная концентрация

максимальная скорость

константа Михаэлиса

гипоксантин

ФРПФ

ГФРТТоронто

Подагра

Arg-®Gly

50

Уменьшена

В пределах нормы

В пределах нормы

В пределах нормы

ГФРТЛондон

Ser®Leu

109

То же

Повышена в 5 раз

То же

ГФРТЭнн-Арбор

Нефролитиаз

Неизвестна

Н

В пределах нормы

ГФРТМюних

Подагра

Ser®Arg

103

В пределах нормы

Снижена в 20 раз

Повышена в 100 раз

ГФРТКинстон

Синдром Леша —Найхана

Asp®Asn

193

То же

В пределах нормы

Повышена в 200 раз

Повышена в 200 раз

Примечание. ФРПФ означает 5-фосфорибозил-1-пирофосфат, Arg— аргинин, Gly— глицин, Ser— серин. Leu— лейцин, Asn— аспарагин. Asp—аспарагиновая кислота,®—заменена (по Wilsonetal.).

Недостаточность дезаминазы аденозина и недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы см. в гл.256.

Недостаточность ксантиноксидазы. Ксантиноксидаза катализирует окисление гипоксантина в ксантин, ксантина в мочевую кислоту и аденина в 2,8-диоксиаденин (см. реакцию 8 на рис.309-4). Ксантинурия, первое врожденное нарушение пуринового обмена, расшифрованное на ферментном уровне, обусловлена недостаточностью ксантиноксидазы. В результате у больных с ксантинурией выявляют гипоурикемию и гипоурикацидурию, равно как и усиленную экскрецию с мочой оксипуринов —гипоксантина и ксантина. Половина больных не предъявляют жалоб, а у 1/3 в мочевых путях образуются ксантиновые камни. У нескольких больных развилась миопатия, у трех — полиартрит, который мог быть проявлением вызванного кристаллами синовита. В развитии каждого из симптомов большое значение придают выпадению ксантина в осадок.

У четырех больных врожденная недостаточность ксантиноксидазы сочеталась с врожденной недостаточностью сульфатоксидазы. В клинической картине у новорожденных доминировала выраженная неврологическая патология, что характерно для изолированной недостаточности сульфатоксидазы. Несмотря на то что в качестве основного дефекта постулирована недостаточность молибдатного кофактора, необходимого для функционирования того и другого фермента, лечение молибдатом аммония было малоэффективным. У больного, находившегося полностью на парентеральном питании, развилось заболевание, симулирующее сочетанную недостаточность ксантиноксидазы и сульфатоксидазы. После проведенного лечения молибдатом аммония полностью нормализовалась функция ферментов, что привело к клиническому выздоровлению.

Недостаточность миоаденилатдезаминазы. Миоаденилат-дезаминаза, изофермент аденилатдезаминазы, обнаруживают только в скелетных мышцах. Фермент катализирует превращение аденилата (АМФ) в инозиновую кислоту (ИМФ). Эта реакция представляет собой составную часть пуринонуклеотидного цикла и, по-видимому, важна для поддержания процессов продукции и утилизации энергии в скелетной мышце.

Недостаточность этого фермента определяется только в скелетной мышце. У большинства больных при физической нагрузке появляются миалгии, мышечные спазмы и чувство утомления. Примерно 1/3 больных жалуются на мышечную слабость даже при отсутствии нагрузки. Некоторые больные жалоб не предъявляют.

Заболевание обычно проявляется в детском и подростковом возрасте. Клинические симптомы при нем те же, что и при метаболической миопатии. Уровень креатининкиназы повышен менее чем в половине случаев. Электромиографические исследования и обычная гистология мышечных биоптатов позволяют выявить неспецифические изменения. Предположительно недостаточность аденилатдезаминазы можно диагностировать на основании результатов теста на работоспособность ишемизированного предплечья. У больных с недостаточностью этого фермента продукция аммиака снижена, поскольку заблокировано дезаминирование АМФ. Диагноз следует подтверждать путем прямого определения АМФ-дезаминазной активности в биоптате скелетной мышцы, так как. сниженная продукция аммиака при работе характерна и для других миопатий. Заболевание прогрессирует медленно и в большинстве случаев приводит к некоторому снижению работоспособности. Эффективной специфической терапии не существует.

Недостаточность аденилсукциназы. Больные с недостаточностью аденилсукциназы отстают в психическом развитии и часто страдают аутизмом. Кроме того, они страдают судорожными припадками, у них задержано психомоторное развитие, отмечается и ряд двигательных расстройств. Экскреция с мочой сукциниламиноимидазолкарбоксамидрибозида и сукциниладенозина усилена. Диагноз устанавливают при обнаружении частичного или полного отсутствия активности фермента в печени, почках или скелетных мышцах. В лимфоцитах и фибробластах определяется его частичная недостаточность. Прогноз неизвестен, и специфического лечения не разработано.

Читать далее: Глава 310. Гемохроматоз