Меню
Яндекс.Метрика

Патофизиология гиперурикемии

Классификация. Гиперурикемия относится к биохимическим признакам и служит необходимым условием развития подагры. Концентрация мочевой кислоты в жидких средах организма определяется соотношением скоростей ее продукции и элиминации. Она образуется при окислении пуриновых оснований, которые могут иметь как экзогенное, так и эндогенное происхождение. Примерно 2/3 мочевой кислоты выводится с мочой (300— 600 мг/сут), а около 1/3— через желудочно-кишечный тракт, в котором она в конечном счете разрушается бактериями. Гиперурикемия может быть обусловлена повышенной скоростью продукции мочевой кислоты, сниженной ее экскрецией почками или и тем и другим.

Гиперурикемию и подагру можно разделить на метаболическую и почечную (табл.309-1). При метаболической гиперурикемии повышена продукция мочевой кислоты, а при гиперурикемии почечного происхождения снижена ее экскреция почками. Четко разграничить метаболический и почечный тип гиперурикемии не всегда возможно. При тщательном обследовании у большого числа больных подагрой можно обнаружить оба механизма развития гиперурикемии. В этих случаях состояние классифицируют по преобладающему компоненту: почечному или метаболическому. Эта классификация относится прежде всего к тем случаям, когда подагра или гиперурикемия служат основными проявлениями болезни, т. е. когда подагра не вторична по отношению к другому приобретенному заболеванию и не представляет собой подчиненный симптом врожденного дефекта, обусловливающего вначале какое-то другое тяжелое заболевание, а не подагру. Иногда первичная подагра имеет определенную генетическую основу. Вторичной гиперурикемией или вторичной подагрой называют случаи, когда они развиваются как симптомы другого заболевания или вследствие приема некоторых фармакологических средств.

Таблица 309-1.Классификация гиперурикемии и подагры

Тип

Метаболический дефект

Наследование

Метаболический (10 %)

Первичный

Молекулярный дефект неизвестен

Не установлен

Полигенное

Обусловленный дефектами специфических ферментов

 

 

 

 

Варианты ФРПФ-синте-тазы с повышенной активностью

Гиперпродукция ФРПФ и мочевой кислоты

Сцепленное с X-хромосомой

Частичная недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозил-трансферазы

Гиперпродукция мочевой кислоты, повышенный биосинтез пуринов de novo вследствие избытка ФРПФ

То же

Вторичный

Обусловленный повышением биосинтеза пуринов denovo

 

 

 

 

Недостаточность или отсутствие глюкозо-б-фос-фатазы

Гиперпродукция и недостаточная экскреция мочевой кислоты; болезнь накопления гликогена I типа (фон Гирке)

Аутосомное рецессивное

Практически полная недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы

Гиперпродукция мочевой кислоты; синдром Леша— Найхана

Сцепленное с Х-хромосомой

Обусловленный ускоренным кругооборотом нуклеиновых кислот

Гиперпродукция мочевой кислоты

 

 

Почечный (90%)

Первичный

 

 

Вторичный

 

 

Гиперпродукция мочевой кислоты. Гиперпродукция мочевой кислоты, по определению, означает экскрецию ее в количестве более 600 мг/сут после соблюдения в течение 5 дней диеты с ограничением пуринов. На долю таких случаев приходится, по-видимому, менее 10 % всех случаев болезни. У больного ускорен синтез пуринов de novo или повышен кругооборот этих соединений. Для того чтобы представить себе основные механизмы соответствующих нарушений, следует проанализировать схему пуринового обмена (рис.309-4).

Пуриновые нуклеотиды — адениловая, инозиновая и гуаниновая кислоты (соответственно АМФ, ИМФ и ГМФ)— представляют собой конечные продукты биосинтеза пуринов. Они могут синтезироваться одним из двух путей: либо непосредственно из пуриновых оснований, т. е. ГМФ из гуанина, ИМФ из гипоксантина и АМФ из аденина, либо de novo, начиная с непуриновых предшественников и проходя ряд стадий до образования ИМФ, который служит общим промежуточным пуриновым нуклеотидом. Инозиновая кислота может превращаться либо в АМФ, либо в ГМФ. После образования пуриновых нуклеотидов они используются для синтеза нуклеиновых кислот, аденозинтрифосфата (АТФ), циклического АМФ, циклического ГМФ и некоторых кофакторов.

Рис.309-4.Схема метаболизма пуринов.

1 —амидофосфорибозилтрансфераза, 2 — гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, 3 — ФРПФ-синтетаза,4 — аденинфосфорибозилтрансфераза,5 — деаминаза аденозина, 6 — пуриннуклеозидфосфорилаза,7 — 5-нуклеотидаза,8 — ксантиноксидаза.

Различные пуриновые соединения распадаются до монофосфатов пуриновых нуклеотидов. Гуаниновая кислота превращается через гуанозин, гуанин иксантин в мочевую кислоту, ИМФ распадается через инозин, гипоксантин и ксантин до той же мочевой кислоты, а АМФ может дезаминироваться в ИМФ и далее катаболизироваться через инозин в мочевую кислоту или превращаться в инозин альтернативным путем с промежуточным образованием аденозина.

Несмотря на то что регуляция пуринового обмена достаточно сложна, основной детерминантой скорости синтеза мочевой кислоты у человека служит, по-видимому, внутриклеточная концентрация 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (ФРПФ). Как правило, при повышении уровня ФРПФ в клетке синтез мочевой кислоты усиливается, при снижении его уровня — уменьшается. Несмотря на некоторые исключения, в большинстве случаев дело обстоит именно так.

Избыточная продукция мочевой кислоты у небольшого числа взрослых больных служит первичным или вторичным проявлением врожденного нарушения метаболизма. Гиперурикемия и подагра могут быть первичным проявлением частичной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (реакция 2 на рис.309-4) или повышенной активности ФРПФ-синтетазы (реакция 3 на рис.309-4). При синдроме Леша—Найхана практически полная недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы обусловливает вторичную гиперурикемию. Эти серьезные врожденные аномалии подробнее обсуждаются далее.

Для упомянутых врожденных нарушений метаболизма (недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы и избыточная активность ФРПФ-синтетазы) определяют менее 15 % всех случаев первичной гиперурикемии, обусловленной повышением продукции мочевой кислоты. Причина повышения ее продукции у большинства больных остается невыясненной.

Вторичная гиперурикемия, связанная с повышенной продукцией мочевой кислоты, может быть связана со многими причинами. У некоторых больных повышенная экскреция мочевой кислоты обусловлена, как и при первичной подагре, ускорением биосинтеза пуринов denovo. У больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы (болезнь накопления гликогена I типа) постоянно повышена продукция мочевой кислоты, равно как и ускорен биосинтез пуринов de novo (см. гл.313). Гиперпродукция мочевой кислоты при этой ферментной аномалии обусловлена рядом механизмов. Ускорение синтеза пуринов de novo отчасти может быть результатом ускоренного синтеза ФРПФ. Кроме того,, повышению экскреции мочевой кислоты способствует ускоренный распад пуриновых нуклеотидов. Оба этих механизма срабатывают из-за дефицита глюкозы в качестве источника энергии, и продукцию мочевой кислоты можно уменьшить постоянной коррекцией гипогликемии, типичной для этого заболевания.

У большинства больных со вторичной гиперурикемией на почве избыточной продукции мочевой кислоты основное нарушение заключается, очевидно, в ускорении кругооборота нуклеиновых кислот. Повышенная активность костного мозга или укорочение жизненного цикла клеток других тканей, сопровождающиеся ускорением кругооборота нуклеиновых кислот, характерны для многих заболеваний, включая миелопролиферативные и лимфопролиферативные, множественную миелому, вторичную полицитемию, пернициозную анемию, некоторые гемоглобинопатии, талассемию, другие гемолитические анемии, инфекционный мононуклеоз и ряд карцином. Ускоренный кругооборот нуклеиновых кислот в свою очередь приводит к гиперурикемии, гиперурикацидурии и компенсаторному повышению скорости биосинтеза пуринов de novo.

Сниженная экскреция. У большого числа больных подагрой эта скорость экскреции мочевой кислоты достигается лишь при уровне урата в плазме на 10—20 мг/л выше нормы (рис.309-5). Эта патология наиболее отчетлива у больных с нормальной продукцией мочевой кислоты и отсутствует в большинстве случаев ее гиперпродукции.

Экскреция урата зависит от клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции. Мочевая кислота, очевидно, полностью фильтруется в клубочках и реабсорбируется в проксимальных канальцах (т. е. подвергается пресекреторной реабсорбции). В нижележащих сегментах проксимальных канальцев она секретируется, а во втором участке реабсорбции — в дистальном отделе проксимального канальца — она еще раз подвергается частичной реабсорбции (постсекреторная реабсорбция). Несмотря на то что какая-то ее доля может реабсорбироваться и в восходящем колене петли Генле, и в собирательном протоке, эти два участка с количественной точки зрения считаются менее важными. Попытки точнее выяснить локализацию и природу этих последних участков и количественно оценить их роль в транспорте мочевой кислоты у здорового или больного, как правило, оказывались безуспешными.

Теоретически нарушенная почечная экскреция мочевой кислоты у большинства больных подагрой могла бы обусловливаться:1) уменьшением скорости фильтрации;2) усилением реабсорбции или 3) снижением скорости секреции. Бесспорные данные о роли любого из этих механизмов в качестве основного дефекта отсутствуют; вполне вероятно, что у больных подагрой имеют место все три фактора.

Результатом снижения почечной экскреции мочевой кислоты можно считать и многие случаи вторичной гиперурикемии и подагры. Уменьшение скорости клубочковой фильтрации приводит к снижению фильтрационной нагрузки мочевой кислоты и, тем самым к гиперурикемии; у больных с патологией почек именно поэтому и развивается гиперурикемия. При некоторых болезнях почек (поликистоз и свинцовая нефропатия) постулируется роль и других факторов, таких как сниженная секреция мочевой кислоты. Подагра редко осложняет вторичную гиперурикемию вследствие заболевания почек.

Одной из наиболее важных причин вторичной гиперурикемии служит лечение диуретиками. Вызываемое ими уменьшение объема циркулирующей плазмы приводит к усилению канальцевой реабсорбции мочевой кислоты, равно как и к снижению ее фильтрации. При гиперурикемии, связанной с приемом диуретиков, может иметь значение и уменьшение секреции мочевой кислоты. Ряд других лекарственных средств также вызывает гиперурикемию посредством неустановленных почечных механизмов; к этим средствам относятся ацетилсалициловая кислота (аспирин) в низких дозах, пиразинамид, никотиновая кислота, этамбутол и этанол.

Рис.309-5. Скорость экскреции мочевой кислоты при разных уровнях урата в плазме у лиц, не страдающих подагрой (черные символы), и у больных подагрой (светлые символы).

Крупными символами обозначены средние значения, малыми — индивидуальные данные для нескольких средних значений (степень разброса внутри групп). Исследования проводились в исходных условиях, после приема РНК и после введения урата лития (по: Wyngaarden. Воспроизведено с разрешения AcademicPress).

Полагают, что нарушение почечной экскреции мочевой кислоты служит важным механизмом гиперурикемии, сопровождающей ряд патологических состояний. При гиперурикемии, связанной с надпочечниковой недостаточностью и нефрогенным несахарным диабетом, может играть роль уменьшение объема циркулирующей плазмы. При ряде ситуаций гиперурикемию считают результатом конкурентного ингибирования секреции мочевой кислоты избытком органических кислот, которые секретируются, по-видимому, с помощью тех же механизмов почечных канальцев, что и мочевая кислота. Примерами служат голодание (кетоз и свободные жирные кислоты), алкогольный кетоз, диабетический кетоацидоз, болезнь кленового сиропа и лактацидоз любого происхождения. При таких состояниях, как гиперпара- и гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз и гипотиреоз, гиперурикемия также может иметь почечную основу, но механизм возникновения этого симптома неясен.

Читать далее: Патогенез острого подагрического артрита