Меню
Яндекс.Метрика

Характер врожденных дефектов

В настоящее время известно несколько тысяч наследственных нарушений обмена веществ, или, как их впервые назвал Garrod, врожденных ошибокметаболизма, причем быстро появляются сообщения о новых их видах. В совокупности эти состояния затрагивают все фазы метаболизма, что вносит большой вклад в понимание нормальных путей метаболизма. Для всех них характерны лишь две упомянутые общие черты: любое из них наследуется как простой менделевский признак и обусловлено в конечном счете функциональной неполноценностью специфического белка. Во всех других отношениях это совершенно разные состояния. Большинство из них наследуется как аутосомный рецессивный признак; это означает, что для фенотипического проявления расстройства необходима двойная доза мутантного гена (см. гл.57). Другие наследуются как сцепленные с Х-хромосомой или аутосомно-доминантные признаки. Частота некоторых достигает 1:500 (семейная гиперхолестеринемия), тогда как другие встречаются с частотой всего лишь 1:1000000 (алкаптонурия). Часть из этих состояний четко концентрируется среди представителей отдельных рас или этнических групп (серповидно-клеточная анемия, талассемия, болезнь Тея —Сакса), другие распределяются между расами и этническими группами, по-видимому, равномерно. Некоторые из них проявляются клинически при рождении (или даже раньше), другие —только в зрелые годы (или вообще не проявляются). Одни наверняка смертельны, несмотря на лечение, другие не влияют на продолжительность жизни и здоровье человека.

Уровень понимания. Поскольку клинические и биохимические аномалии при этом наследственном заболевании обмена веществ отражают мутацию специфического гена, каждую врожденную ошибку теоретически можно рассматривать на четырех уровнях: гена, белка, кодируемого этим геном, той метаболической реакции, на которой работает этот белок, и клинического или биохимического фенотипа, обусловленного нарушением этой реакции. Ряд заболеваний, связанных с нарушением синтеза полипептидной цепи глобина (талассемии и гемоглобинопатии), изучены на всех этих уровнях (см. гл.288). Например, выяснено, что при болезни гемоглобина S (серповидно-клеточная анемия) изменяются специфические нуклеотидные основания в структурном гене р-глобина и точная аминокислотная замена в полипептидной цепи р-глобина. Далее, результаты физико-химических исследований гемоглобина S показали, почему этот мутантный белок в деоксигенированном состоянии приобретает способность к образованию геля и формирует сгустки, нарушающие форму эритроцита и обусловливающие повышение вязкости крови, образование в ней тромбов, инфаркт тканей и гемолиз, характерные для этого заболевания. До недавнего времени сведения на уровне генов имелись только в отношении нарушения синтеза полипептидной цепи глобина. Разработка методики рекомбинации ДНК резко увеличила количество клонируемых и выделенных генов человека (см. гл.58), а также число наследственных болезней, расшифрованных на генном уровне. В этот список включены в настоящее время локусы, кодирующие такие белки, как ai-антитрипсин, синтетаза аргининсукцината, коллаген, гормон роста, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, инсулин, орнитинтранскарбамилаза и гидроксилаза фенилаланина. Для многих локусов, однако, понимание застопорилось на уровне продукта гена, и даже в этом случае оно неполно. Например, при классической форме галактоземии резко снижена активность галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы; эта недостаточность приводит к накоплению галактозы и галактозо-1-фосфата, что сопровождается серьезными нарушениями функций печени и центральной нервной системы. В то же время мало известно о молекулярных основах недостаточности трансферазы или о тех механизмах, посредством которых накопление метаболита приводит к циррозу печени и отставанию психического развития. В других случаях, например при болезни Уилсона или цистинозе, неизвестно даже, функция какого конкретного белка нарушена, хотя показано, что в тканях больного накапливаются соответственно медь и цистин. При болезни Гентингтона мы все еще не располагаем биохимическими средствами решения терапевтических, диагностических и прогностических проблем, хотя генетический маркер этого заболевания идентифицирован (см. гл.58).

Читать далее: Белки как продукты генов