Меню
Яндекс.Метрика

Цистинурия

Определение. Цистинурия представляет собой наиболее частое врожденное нарушение транспорта аминокислот. Оно характеризуется избыточной экскрецией с мочой двухосновных аминокислот: лизина, аргинина, орнитина и цистина. Эта аминоацидурия обусловлена нарушением канальцевой реабсорбции этих аминокислот. Сходное нарушение транспорта имеет место в слизистой оболочке кишечника. Поскольку лизин — наименее растворимая из природных аминокислот, его избыточная экскреция способствует образованию камней в почках, мочеточниках и мочевом пузыре. Именно эти камни определяют признаки и симптомы болезни.

Этиология и патогенез. Выраженная экскреция цистина и других двухосновных аминокислот встречается только при классической цистинурии. Это заболевание, наследуемое как аутосомный рецессивный признак, обусловливается, как считают, нарушением мембранного белка-переносчика, необходимого для транспорта соответствующей группы аминокислот через апикальную ворсинчатую поверхность проксимальных почечных канальцев и мелких клеток кишечника. Предполагаемый белок обладает большим сродством к орнитину и аргинину, чем к лизину и цистину. Несмотря на то что у гомозигот повышен почечный клиренс всех четырех аминокислот, некоторая остаточная транспортная способность этих соединений, а также три другие аномалии, проявляющиеся избирательной экскрецией отдельных веществ этой группы (повышенная экскреция двухосновных аминокислот, гиперцистинурия, лизинурия), свидетельствуют о существовании не менее трех разных транспортных систем в почках для этих аминокислот: одна — для каждой аминокислоты порознь, вторая — общая для лизина, аргинина и орнитина и третья — для всех четырех аминокислот.

Если нарушения экскреции с мочой и почечного клиренса аминокислот у всех гомозигот сходны, то изучение кишечника транспорта у гомозигот и мочевой экскреции у облигатных гетерозигот указывают на три аллельных варианта болезни. У гомозигот I типа отсутствует кишечный транспорт цистина, лизина, аргинина и орнитина, у гетерозигот экскреция аминокислот с мочой остается в пределах нормы. У гомозигот II типа отсутствует опосредованный транспорт лизина в кишечнике, но сохраняется некоторая способность к транспорту цистина, у гетерозигот умеренно повышена экскреция с мочой каждой из четырех аминокислот. У гомозигот III типа сохраняется определенная способность к опосредованному кишечному транспорту всех четырех субстратов, у гетерозигот умеренно повышена экскреция с мочой лизина и цистина.

Клинические проявления. Цистинурия относится к числу наиболее распространенных врожденных аномалий: частота гомозигот во многих этнических группах составляет 1:10000—1:15000. Две трети взрослых больных с цистинурией — это гомозиготы I типа. На долю цистиновых камней приходится 1 —2 % всех камней мочевых путей. Максимальная растворимость цистина при физиологических колебаниях рН мочи 4,5—7,0 составляет примерно 300 мг/л. Поскольку гомозиготные больные постоянно экскретируют 600—1800 мг/сут цистина, у них постоянно существует опасность кристаллурии и образования камней. Цистиновые камни появляются обычно в возрасте после 20—30 лет, но могут образовываться и на первом году жизни. Симптомы и признаки типичны для уролитиаза: гематурия, боли в боку, почечная колика, обструктивная уропатия и инфекция. Рецидивирующий уролитиаз может привести к прогрессирующей почечной недостаточности.

Диагностика. Патогномоничным для цистинурии служит цистин в составе мочевых камней. Однако, поскольку 50 % камней, экскретируемых при цистинурии, смешанного состава и поскольку в 10 % из них цистин не обнаруживается, мочу всех больных с уролитиазом для исключения этого диагноза следует проверить с помощью нитропруссидного теста. Положительный результат теста (появление вишнево-красной окраски) получают и у некоторых гетерозиготных по цистинурии лиц, у больных с гиперцистинурией, гомоцистинурией и повышенной экскрецией цистеин-b-меркаптолактатдисульфида, а также при наличии ацетона в моче. Если содержание цистина превышает 250 мг/л, в осадке подкисленной концентрированной охлажденной мочи можно обнаружить цистиновые кристаллы. Эти гексанальные кристаллы патогномоничны для чрезмерной экскреции цистина у лиц, не принимающих сульфаниламиды.

Для подтверждения диагноза цистинурии требуется выявление экскреции цистина с мочой. Избирательную экскрецию цистина, лизина, аргинина и орнитина можно обнаружить с помощью бумажной хроматографии или электрофореза, а количественные определения проводят с помощью колоночной хроматографии. Количественные определения важны для дифференциации некоторых гетерозигот от гомозигот, а также для подтверждения снижения экскреции свободного цистина под действием лечебных средств.

Лечение. Лечебные мероприятия направлены на снижение концентрации цистина в моче. Наиболее важно поддерживать большой объем мочи. Следует обеспечить потребление жидкости в количестве более 4 л/сут, оптимально 5—7 л. Экскреция цистина с мочой не должна превышать 250—300 мг/л. Суточное потребление жидкости, необходимое для поддержания этого разведения экскретируемого цистина, следует распределять на все часы бодрствования, причем от 1/4 до 1/3 общего объема жидкости следует принимать перед сном. При этом удается не только предотвратить образование камней, но и вызвать их растворение. Больным с цистинурией необходимо знать, что вода для них — лекарство. Растворимость цистина резко усиливается при рН мочи более 7,5, и в некоторых ситуациях лечебное действие оказывает защелачивание мочи. Для того чтобы постоянно поддерживать щелочную реакцию мочи, требуется интенсивно потреблять гидрокарбонат натрия, ацетазоламид и полицитраты, но при этом возникает опасность образования щелочных камней (оксалат и фосфат кальция, фосфат магния и аммония) и даже нефрокальциноза.

Другой подход к лечению заключается во введении пеницилламина, который вступает в сульфгидрильно-дисульфидный обмен с цистином, образуя смешанный дисульфид пеницилламина и цистина. Поскольку растворимость этого дисульфида в 50 раз выше, чем цистина, пеницилламин (в дозах 1—3 г/сут) резко снижает экскрецию свободного цистина, предупреждая тем самым образование новых камней и способствуя растворению уже существующих. К сожалению, при этом возникают аллергические реакции, включающие острую сывороточную болезнь, агранулоцитоз, панцитопению, иммунный гломерулит и синдром Гудпасчера. Таким образом, пенцилламин следует назначать только больным, резистентным к гидратационной терапии, или тем, кто составляет группу высокого риска (одна оставшаяся почка, почечная недостаточность). У больных с непереносимостью пеницилламина эффективным может оказаться a-меркаптопропионилглицин — экспериментальное средство, механизм действия которого сходен с таковым пеницилламина, но структура и, следовательно, токсичность — другие. При неэффективности консервативных методов лечения требуется операция на мочевых путях. Иногда из-за развития почечной недостаточности может оказаться необходимой трансплантация почки.

Повышенная экскреция двухосновных аминокислот. Были выявлены семьи, члены которых страдали нарушением канальцевой реабсорбции лизина, аргинина и орнитина, но не цистина. Эта аномалия почти наверняка отражает мутацию генов, кодирующих синтез почечного транспортного белка, используемого только тремя двухосновными аминокислотами. Известны два варианта этого состояния, из которых каждое наследуется как аутосомный рецессивный признак. Их проявления связаны с потерей орнитина, аргинина и, вероятно, лизина.

При частой форме заболевания (тип II), известной также под названием лизинурической непереносимости белка, у гомозигот нарушен транспорт двухосновных аминокислот в кишечнике, а также происходит их чрезмерная потеря через почки. Нарушение касается, по-видимому, процессов транспорта на базолатеральной, а не люминальной мембране почечных канальцев. Предполагается дефект захвата этих веществ и клетками печени. У больных еще в детстве отмечаются гепатоспленомегалия, непереносимость белка и эпизодическая интоксикация аммонием. Концентрация лизина, аргинина и орнитина в плазме уменьшена. Клинические проявления обусловлены гипераммониемией, развивающейся из-за недостаточного для поддержания функций мочевинного цикла количества аргинина и орнитина. Лечение сводится к ограничению белка в диете и добавкам цитруллина — нейтральной аминокислоты, всасывание в кишечнике и печеночный транспорт которой не нарушены, а метаболизм обеспечивает мочевинный цикл аргинином и орнитином. На фоне перорального приема цитруллина в количестве 2—3 г/сут суточное потребление белка можно увеличить, в связи с чем обеспечиваются потребности роста у больных детей. Облигатные гетерозиготы здоровы и не экскретируют с мочой избыточных количеств двухосновных аминокислот.

Заболевание I типа было зарегистрировано только у одной гомозиготной женщины. У нее отмечалась умеренная степень умственной отсталости, но четкие указания на непереносимость белка или гипераммониемию в анамнезе отсутствовали. Потери двухосновных аминокислот с мочой у нее были не столь велики, как у гомозигот со II типом заболевания. Состояние отличалось от болезни II типа некоторым избытком двухосновных аминокислот в моче обоих родителей, у которых не было никаких клинических симптомов. Другие родственники, среди которых были гетерозиготы без клинических симптомов, идентифицированы с помощью программы скрининга мочи. Заболевание I типа может обусловливаться нарушением транспорта через люминальную поверхность клеток почечных канальцев.

Болезнь Хартнупа. Для болезни Хартнупа типичны пеллагроподобные изменения кожи, разнообразные неврологические проявления и повышенная экскреция с мочой моноаминомонокарбоновых аминокислот с нейтральными или ароматическими боковыми цепями. У больного аланин, серин, треонин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, глутамин, аспарагин и гистидин экскретируются с мочой в количествах, в 5—10 раз превышающих норму. Нарушен и кишечный транспорт этих аминокислот. Клинические проявления обусловливаются пищевой недостаточностью незаменимой аминокислоты триптофана из-за сочетания его нарушенного всасывания в кишечнике и потери с мочой. Симптоматика появляется эпизодически и, по крайней мере отчасти, связана с метаболическими потребностями в триптофане.

Основной путь обмена триптофана ведет к синтезу ниацина и никотинамидадениндинуклеотида (НАД). Этот путь покрывает примерно 50 % суточной потребности в ниацине. Нарушение почечного и кишечного транспорта триптофана при болезни Хартнупа приводит к недостаточности ниацина. Транспортный дефект отражает, по-видимому, нарушение системы, обладающей групповой специфичностью в отношении нейтральных аминокислот. Для каждой из них сохраняется некоторая остаточная способность к реабсорбции. Это позволяет считать, что они транспортируются и другими системами переносчиков. Это подтверждается субстратно-специфическими нарушениями транспорта триптофана, метионина и гистидина.

Болезнь Хартнупа наследуется как аутосомный рецессивный признак. Гомозиготы встречаются с частотой примерно 1:16000 новорожденных. У гетерозигот не определяются ни клинические, ни химические изменения.

Пеллагру обусловливает дефицит ниацина в диете, ее клинические проявления неотличимы от таковых при болезни Хартнупа (см. гл.76). Подозрения на нее появляются у любого больного с пеллагрой, у которого в анамнезе отсутствуют указания на дефицит ниацина в диете. Неврологические и психические проявления варьируют от приступов мозжечковой атаксии и легкой эмоциональной неустойчивости до явного делирия и обычно сопровождают обострения эритематозной экземоподобной кожной сыпи. Лихорадочное состояние, солнечные лучи, стресс и сульфаниламидные препараты провоцируют рецидивы болезни. Последняя диагностируется по нейтральной аминоацидурии, которая отсутствует при недостаточности ниацина в диете. Лечение направлено на восполнение запасов ниацина и заключается в назначении богатой белком диеты и ежедневном приеме никотинамида (50—250 мг).

Иминоглицинурия. Эта аномалия характеризуется избыточной экскрецией с мочой глицина и иминокислот пролина и гидроксипролина. Гомозиготы с этим аутосомным рецессивным заболеванием встречаются с частотой примерно 1:16 000. Усиленный почечный клиренс глицина, пролина и гидроксипролина отражает аномалию канальцевой транспортной системы, общей для этих соединений. Может также нарушаться кишечный транспорт. Это свидетельствует о том, что постоянная иминоглицинурия обусловливается не одной мутацией, а большим их числом. Этот вывод согласуется с существованием в некоторых (но не во всех) семьях облигатных гетерозигот с явной глицинурией. У гомозигот сколько-нибудь постоянной клинической симптоматики не встречалось. Они выявляются обычно лишь в ходе программ скрининга на аминоацидурию. Лиц с иминоглицинурией следовало бы убеждать в доброкачественной природе их заболевания.

Повышенная экскреция дикарбоновых аминокислот. Избирательная экскреция с мочой и ускоренный почечный клиренс эндогенных глутаминовой и аспарагиновой кислот были отмечены у двух детей, не состоящих в родственной связи. У одного из них было нарушено и кишечное всасывание дикарбоновых аминокислот. Этот больной страдал рецидивирующими приступами гипогликемии. У другого ребенка клинические симптомы отсутствовали.

Субстратно-специфические нарушения транспорта аминокислот. Встречаются семьи, у отдельных членов которых нарушена реабсорбция в почечных канальцах и/или кишечное всасывание лишь одной свободной аминокислоты. Такого рода дефекты, наследуемые, по-видимому, как аутосомные рецессивные признаки, указывают на то, что транспорт аминокислот осуществляется с помощью механизмов, обладающих не только групповой, но и субстратной специфичностью.

Гиперцистинурия. У двух сиблингов была обнаружена умеренная цистинурия без избыточной экскреции с мочой лизина, аргинина или орнитина. Фракционная канальцевая реабсорбция цистина у них была снижена примерно до 80 % от фильтруемой нагрузки, и с мочой ее выделялось до 250 мг/сут. В том и в другом случае никаких нарушений кишечного всасывания цистина не отмечалось. Симптоматика отсутствовала, хотя экскреция цистина создавала у больных риск образования цистиновых камней в мочевых путях. Экскреция цистина с мочой у родителей -не была изменена.

Лизинурия. Известен один случай избирательного нарушения реабсорбции лизина в почечных канальцах у ребенка. Клиренс эндогенного лизина был повышен, а транспорт лизина в кишечнике и концентрация аминокислоты в плазме снижены. Отмечались задержка психического развития и роста и припадки. Обогащенная лизином диета стимулировала рост. Экскреция лизина с мочой у родителей не была изменена.

Гистидинурия. У двух сиблингов с задержкой психического развития был обнаружен дефект транспорта в почках только гистидина. Потеря гистидина с мочой достигала 40—50 % от фильтруемой нагрузки. Транспорт гистидина был нарушен и в кишечнике. У клинически здоровых родителей экскреция гистидина с мочой оставалась в пределах нормы, но отмечался умеренный дефект его всасывания в кишечнике. Еще у двух лиц с изолированной гистидинурией были зарегистрированы миоклонические судороги.

Нарушение всасывания метионина. В двух семьях было по одному ребенку, и у обоих был нарушен транспорт метионина в кишечнике. У одного из них не исключался дефект транспорта и в почках. Аномалия была выявлена по экскреции с мочой a-гидроксимасляной кислоты — побочного продукта бактериального разрушения не всосавшегося в кишечнике метионина. Это вещество, придающее моче запах солода или высушенного сельдерея, и обусловливало, очевидно, белый цвет волос, приступы одышки, судороги, отеки и отставание в умственном развитии. При соблюдении одним из этих больных обогащенной метионином диеты все клинические симптомы смягчались.

Нарушение всасывания триптофана. У двух сиблингов было выявлено изолированное нарушение кишечного всасывания триптофана. Реабсорбция его в почечных канальцах оставалась в пределах нормы. С калом и мочой выводились разнообразные индолы. Эти соединения образуются в процессе химического распада невсосавшегося триптофана под действием кишечной флоры и могут определяться также при болезни Хартнупа. Из-за сопутствующего повреждения почек в мочу попадали гидролитические ферменты, которые, действуя на содержащиеся в ней индолы, приводили к образованию синего пигмента индиготина. Эта последовательность реакций послужила причиной названия этого состояния, а именно синдрома голубых пеленок. Пеллагроподобные симптомы не описаны. Мать больных детей также экскретировала индольные соединения, что свидетельствует о том, что и она была носительницей этой аномалии.

Читать далее: Нарушения транспорта гексоз