Меню
Яндекс.Метрика

Характеристика эктопических гормонов

Типы гормональной секреции. Из четырех классов гормонов (стероиды, моноамины, замещенные аминокислоты и пептопротеины) только пептопротеины секретируются эктопически. Несмотря на отсутствие достаточно убедительного объяснения этому явлению, для эктопической секреции этого класса гормонов требуется меньшее нарушение клеточного метаболизма. Так, например, онкоген, содержащий индуктор генной транскрипции, может обусловливать экспрессию гена, кодирующего пептидный гормон. В противоположность этому, синтез стероидов, тиреоидных гормонов или моноаминов происходит постепенно при участии многих ферментов и требует специального сигнала к транслокации молекул субстанции-предшественника в разнообразных клеточных образованиях. Маловероятно, что такая степень клеточной специализации представляет собой последовательные неопластические изменения. Вероятнее всего, синтез пептидных гормонов присущ всем клеткам, которые могут претерпевать аберрантные изменения.

Сообщается о том, что почти все пептидные гормоны секретируются эктопически. Они могут быть сгруппированы в соответствии с их обычным местом (источник) происхождения (табл.303-2). К первой группе гормонов, широко распространенных в ЦНС и желудочно-кишечном тракте, чаще всего относятся секретируемые карциноидами, мелкоклеточными карциномами легких и островковыми опухолями поджелудочной железы. Вторая группа гормонов, в норме продуцируемых фетоплацентарным комплексом и/или передней долей гипофиза, обычно секретируется опухолями желудочно-кишечного тракта, печени, надпочечников и половых желез. Третью группу гормонов, к которым относятся инсулиноподобные факторы роста и гормоноподобные вещества околощитовидных желез, обычно продуцируют мезенхимные опухоли, опухоли мочеполовой системы, печени и плоскоклеточная карцинома легких. Кроме того, к перечисленным гормонам относятся и другие гуморальные факторы, по-видимому, ответственные за развитие связанных с опухолями синдромов, например гипертрофической остеоартропатии, полиневропатии, гипофосфатемической остеомаляции и анорексии.

Связь с естественно секретируемыми гормонами. При анализе первичной аминокислотной последовательности всех эктопически секретируемых гормонов была установлена ее полная идентичность таковой нативных гормонов. Однако существуют и некоторые различия в структуре эктопически секретируемых и нативных гормонов, обусловленные неполным или аномальным синтезом гормона-предшественника. В настоящее время идентифицировано несколько аномальных форм эктопически секретируемых гормонов:1) высокомолекулярные гормоны в результате неполного расщепления гормона-предшественника ферментом;2) низкомолекулярные фрагменты в результате нерегулируемого внутриклеточного синтеза;3) измененные в результате гликозилирования микрогетерогенные формы гормонов, обусловленные неполным расщеплением углеродных остатков в процессе пострибосомального синтеза гормона (гликозилированный АКТГ) или нарушением процесса гликозилирования (гликозилированная альфа-субъединица, общая для гонадотропинов и тиреотропного гормона). В настоящее время большое внимание уделяют вариантным формам гормонов с ослабленной или аберрантной биологической активностью. Если изменение структуры гормона приводит к утрате его биологической активности, то его эктопическая секреция опухолями не сопровождается клиническими проявлениями. Даже если опухолевые клетки могут синтезировать и депонировать биологически активный гормон, синдром избытка гормона может не наступить, если отсутствует механизм секреции. Частота случаев, когда опухоль синтезирует неактивный гормон либо она не секретирует синтезируемый активный гормон, по всей вероятности значительно выше, чем число случаев классической эктопической секреции гормонов, поскольку только очень малый процент опухолей, содержащих эктопические гормоны, обусловливает развитие клинически выраженных синдромов.

Таблица 303-2.Спектр эктопической продукции гормонов

Группа гормонов

Тип опухоли

Основной

редко встречающийся

1. Нейроэндокринные и желудочно-кишечные

 

 

 

 

АКТГ, b-липотропин, эндорфины, меланоцитстимулирующие, энкефалины

Мелкоклеточная карцинома легких, тимома, островковые опухоли поджелудочной железы, карциноид, медуллярная карцинома щитовидной железы, феохромоцитома, опухоль околоушной железы, карцинома предстательной железы, карцинома почек

Плоскоклеточная опухоль, аденокарцинома и крупноклеточная карцинома легких, карцинома молочной железы и толстой кишки, опухоли желчного пузыря, карциномы яичка, матки и гортани, плазмоцитома^

Вазопрессин, окситоцин, нейрофизин

Карцинома легких (мелкоклеточная, анапластическая, аденокарцинома), карциноид

Карцинома поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки

Кортикотропин-высвобождающий фактор

Мелкоклеточная карцинома легких, карциноид

Ганглиоцитома гипофиза

Гормонвысвобождающий фактор роста

Карциноид, островковая аденома поджелудочной железы, мелкоклеточная карцинома легких

Аденома коры надпочечника, нейрофиброма, карцинома эндометрия, феохромоцитома, ганглиоцитома гипофиза

Соматостатин

Мелкоклеточная карцинома легких, карциноид, феохромоцитома

 

 

Кальцитонин

Мелкоклеточная карцинома легких, карциноид

Карцинома молочной железы

Гастрин

Мелкоклеточная карцинома легких

Карцинома яичников

Сосудисто-активные пептиды кишечника

Мелкоклеточная карцинома легких, островковые опухоли поджелудочной железы

 

 

Инсулин

Карцинома желудка, легких, карциноид

Глюкагон

Карцинома легкого, карциноид

Гастринвысво-бождающий пептид (бомбе-зин)

Карцинома легких, карциноид

 

 

2. Фетоплацентарные и/или передней доли гипофиза

 

 

 

 

Хорионический гонадотропин (и его субъединицы)

Карцинома легких, желудка, яичников, аденокарцинома и островково-клеточная карцинома поджелудочной железы, гепатома

Карцинома яичка, яичников, коры надпочечников, молочной железы, желчного пузыря, меланома, карциноид

Плацентарный лактоген

Мелкоклеточная карцинома легких

Лимфома, феохромоцитома, гепатома

Гормон роста

 

 

Мелкоклеточная карцинома легких, карциноид, островковая опухоль поджелудочной железы

Пролактин

Карцинома легких и почек

3. Другие группы гормонов

Тканевые факторы роста (соматомедины)

Мезенхимальные опухоли (т. е. фибросаркома), гепатома, карцинома коры надпочечника, поджелудочной же

Карцинома легких, яичников, нейробластома, опухоль Вильмса

Эритропоэтин

лезы и желчных протоков Гемангиобластома мозжечка, фиброма матки, карцинома почек

Карцинома коры надпочечника, гепатома, феохромоцитома

Паратиреоидный гормон, остеокласт-активирующий фактор и гуморальный гиперкальциемический фактор злокачественности

Карцинома почек, легких (плоскоклеточная), гепатома

Опухоли желудочно-кишечного тракта, околоушной железы, мочеполовых путей, меланома, лимфома

Другие аспекты. Гормональная секреция присуща как доброкачественным, так и злокачественным опухолям. Несмотря на то что для гормональной секреции в норме требуется высокий уровень клеточной дифференциации, все же и не полностью дифференцированные опухоли могут секретировать некоторые гормоны. Например, процесс образования гранул опухолевыми клетками и депонирование в них гормона, как правило, не соответствует гормональной секреции опухолей, поэтому концентрация гормона в опухолевой ткани обычно бывает ниже, чем в эндокринных железах. Общая секреция гормона на единицу массы опухоли также ниже, в результате чего разрастание опухоли обычно предшествует выявлению ее эктопической гормональной секреции. Одним из исключений служит относительно доброкачественная высокодифференцированная опухоль, чаще всего карциноид или островковая опухоль поджелудочной железы, которая содержит и секретирует гормон в количествах, сходных с таковыми в здоровой эндокринной ткани и недостаточных для выявления в течение продолжительного периода.

Многие опухоли продуцируют многочисленные гормоны, что обусловлено присутствием в некоторых из них общего предшественника. Например, АКТГ, липотропин, меланоцитстимулирующие гормоны и эндорфины представляют собой производные единого предшественника проопиомеланокортина, а сосудисто-активный кишечный пептид и пептид гистидилметионин также кодируются в едином предшественнике. В других случаях многочисленные гормоны продуцируются в отсутствие общего предшественника. Примером может служить продукция АКТГ, кальцитонина и соматостатина медуллярной карциномой щитовидной железы, а также мелкоклеточной карциномой легких. В некоторых опухолях отдельные клетки секретируют разные гормоны, тогда как в других опухолях одна и та же клетка продуцирует несколько гормонов. Кроме того, в клеточных клонах, выделенных из этих опухолей, могут быть выявлены различия, на основании чего предполагают, что экспрессия гена может изменяться в последующих генерациях опухолевых клеток.

Частота встречаемости эктопической секреции гормонов. Различия в частоте эктопической секреции гормонов зависят от критериев, используемых для ее определения. Чаще всего приходится сталкиваться с такими синдромами, как гиперсекреция АКТГ, гиперкальциемия и органическая гипогликемия. Эктопическую секрецию АКТГ выявляют примерно у 15—20 % больных с синдромом Кушинга, т. е. она имеет большое диагностическое значение. Кроме того, почти у половины больных с гиперкальциемией, не связанной с уменьшением количества жидкости в организме, избыточным потреблением витамина Dили саркоидозом, чаще развивается злокачественный процесс, нежели гиперпаратиреоз, и примерно у 70 % из них выявляют гуморальный гиперкальциемический фактор, который не представляет собой гормон паращитовидной железы, но обладает гормоноподобной биологической активностью. В противоположность этому, гипогликемия, обусловленная эктопической продукцией инсулиноподобного фактора роста, редко определяется у больных с подозрением на инсулиному, а эктопическая секреция фактора, высвобождающего гормон роста, очень редко (менее 1 % больных) вызывает акромегалию.

Последствия эктопической секреции гормонов. Последствия эктопической секреции гормонов могут быть значительно более важными, чем опухоль сама по себе. Это особенно относится к больным с доброкачественными опухолями, продуцирующими АКТГ или гастрин, жизни которых может угрожать молниеносная форма синдрома Кушинга или кровотечение из пептической язвы. В других случаях гормональная секреция может привести к сокращению жизни больного не только из-за развития самой опухоли, но и из-за тяжелой формы гиперкальци-, гипо-натри- или гипогликемии.

Симптомы эктопической секреции могут появиться на ранних стадиях опухолевого процесса или на более поздних стадиях. Быстрота начала развития клинических проявлений гиперсекреции гормонов отражает частоту, с которой синдром диагностируется. Так, например, избыточная секреция АКТГ или вазопрессина клинически проявляется в течение нескольких недель или месяцев; таким образом, полное развитие синдрома может быть связано с быстрым ростом как злокачественной, так и доброкачественной опухоли. В противоположность этому для развития акромегалии, обусловленной эктопической секрецией фактора, высвобождающего гормон роста, обычно требуется несколько лет, что свидетельствует о медленном росте опухоли. Установление факта эктопической секреции гормонов не означает, что она обязательно будет сопровождать весь процесс развития опухоли. Секреция гормонов может прекратиться или уменьшиться до уровня, не имеющего клинического значения как спонтанно, так и после облучения или химиотерапии. При рецидивах -опухоли гормональная секреция опухоли возобновляется, хотя и не всегда.

Помимо воздействия на больного, эктопическая секреция гормонов имеет много других важных биологических значений. Поскольку секретируемые опухолью факторы, проявляющие биологические эффекты, вряд ли уникальны, их идентификация и характеристика помогают в изучении естественных (эутопические) пептидов. Например, секретируемый опухолью фактор, высвобождающий гормон роста, был основой для выделения, очистки и структурной оценки гипоталамического фактора. В настоящее время недостаточно изучен вопрос о возможном влиянии эктопически секретируемых гормонов на рост и переживаемость самой опухоли.

Читать далее: Диагностика и лечение эктопического секреций гормонов