Меню
Яндекс.Метрика

Глава 303. Эндокринные проявления опухолевых болезней

О секреции гормонов опухолями, происходящими из неэндокринных тканей, известно в течение более 50 лет. Первоначально в большинстве случаев это связывали с явлениями гипогликемии и гиперкальциемии, однако термин эктопическая секреция гормонов впервые был использован в связи с синдромом Кушинга, обусловленным секрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ) различными опухолями. В настоящее время спектр эктопической секреции гормонов значительно расширился, что связано с приобретением новых знаний и совершенствованием чувствительных методов исследования. Однако термин эктопический, .используемый в этом отношении, не совсем точен; ранее считали, что любой гормон отличается строгой тканевой или органной специфичностью, т. е. вырабатывается определенными клетками ткани определенного органа, но гонадотропный гормон, например, продуцируется интактными гонадами и кишечником, тареотропин-релизинг-гормон (ТРГ) и АКТГ — поджелудочной железой, а соматостатин — почками и С-клетками щитовидной железы. Как бы то ни было, термин эктопическая секреция гормонов позволяет отличить ассоциированную с опухолью продукцию гормонов при том или ином синдроме от повышенной секреции основного специфичного гормона истинно эндокринными тканями.

Теории эктопической секреции гормонов. Предложено несколько возможных патогенетических механизмов, объясняющих эктопическую секрецию гормонов. Теория губки основана на том, что гибель клеток при распаде опухолевой ткани сопровождается высвобождением гормонов, которые в процессе циркуляции в кровеносном русле избирательно трансформируются. В настоящее время от этой теории отказались, тем не менее позднее при исследовании invitroбыли выявлены различия не только гормонов в артериях и венах опухолевой ткани, но и артериовенозные различия в их биосинтезе. Теория произвольной, случайной, мутации как результата аномальной последовательности ДНК и продукции атипичных генов также не нашла своего признания, поскольку очевидно, что эктопическая продукция гормонов опухолями не случайна, т. е. определенные опухоли секретируют гормоны, специфичные для той или другой эндокринопатии. Третья теория генной депрессии предполагает, что область генома, аномально подавленная, становится активной и транскрибируется в опухоли, вероятно, в результате утраты нормального супрессорного механизма неопластической трансформации, однако в действительности в клетках опухолевой ткани, по-видимому, не увеличивается общая генная транскрипция (депрессия). Было предложено еще два объяснения эктопической секреции гормонов. Одно из них предполагает теорию клеточной дифференциации, согласно которой опухолевые клетки на более примитивном уровне возвращаются в прежнее состояние и вновь начинают продуцировать пептидные гормоны, которые они продуцировали в норме на более ранней стадии развития. Другое объяснение эктопической секреции гормонов вытекает из теории блокированной дифференциации, согласно которой гормональная секреция из-за замедления (блокады) эволюционного развития опухоли представляет собой ее постоянную функцию. Аргументы против этих двух теорий сводятся к тому, что отсутствуют доказательства возвращения опухолевых клеток на путь дифференциации и, кроме того, подвергается сомнению возможность полностью дифференцированных клеток нормально секретировать гормоны. Таким образом, патогенез эктопической секреции гормонов злокачественными опухолями в настоящее время остается невыясненным.

Диагностические критерии. Критерии диагностики эктопической секреции гормонов изменяются по мере совершенствования лабораторных методов исследования, позволяющих распознать клинически неясные случаи (табл.303-1). Несмотря на то что многие из этих критериев не могут быть убедительными в конкретном случае, большинство из них обычно соответствует выявляемому синдрому.

Типы опухолей, ассоциированных с эктопической секрецией гормонов. Эктопическая секреция гормонов присуща широкому спектру опухолей. Несмотря на то что вначале это свойство приписывали первичной карциноме легких, карциноидам, тимомам и фибросаркомам, фактически все типы опухолей обладают потенциальной способностью секретировать гормоны. Тем не менее частота эктопической секреции гормонов разными типами опухолей отличается определенной закономерностью. Чаще всего эктопическую секрецию гормонов выявляют в мелкоклеточных карциномах легких, карциноидах и островковых опухолях поджелудочной железы. Карциноидную опухоль обычно находят в легких или в желудочно-кишечном тракте. Карциноиды желудочно-кишечного тракта могут развиваться в органах, произошедших либо из передней части пищеварительного тракта эмбриона (глотка, пищевод, желудок и двенадцатиперстная кишка), либо из заднего отдела зародышевого кишечника (задняя кишка), причем в первом случае опухоли имеют большую гормональную активность и более злокачественны. Опухоли легких обычно локализуются в бронхах и могут в течение продолжительного периода оставаться бессимптомными. Бронхиальные карциноидные опухоли и мелкоклеточная карцинома легкого морфологически сходны. Действительно, оба типа опухолей могут происходить из одних и тех же клеток, а именно из клеток Кульчицкого, представляющих собой клетки слизистой оболочки бронхов, которые получили название нейроэндокринных клеток легких из-за пептидсодержащих гранул в их цитоплазме, выявляемых при электронно-микроскопическом исследовании. В клетках Кульчицкого эмбриона обнаруживают бомбезин (гастринвысвобождающий белок) или бомбезинподобный белок, который чаще всего продуцируется мелкоклеточной карциномой легких. Эктопическая секреция гормонов определяется и при других типах легочных опухолей, особенно при бронхогенных плоскоклеточных карциномах.

Таблица 303-1.Критерии для диагностики эктопической секреции гормонов

1.Связь опухоли неэндокринной природы с синдромом, сопровождающимся чрезмерной секрецией гормонов, или с неестественным повышением уровня гормона в плазме и/или моче

2.Недостаточный уровень гормона в плазме и/или моче в ответ на обычную гомеостатическую супрессию

3.Исключение других возможных причинных механизмов гиперсекреции гормонов

4.Снижение уровня гормона после проведения специфического противоопухолевого лечения

5.Артериовенозное повышение градиента во всей опухоли

6.Выявление гормона в опухолевой ткани

7.Биосинтез и/или секреция гормона опухолевой тканью invitro

8.Выявление внеклеточного перемещения в ткани опухоли гормоноспецифического предшественника РНК или скрещивания (гибридизация) с сДНК

В 60-х годах настоящего столетия Pearsпредложил теорию, согласно которой некоторые гормонсекретирующие клетки опухолей служат компонентами так называемой диффузной нейроэндокринной системы. Вначале считали, что эти клетки происходят из нервного гребешка или нейроэктодермы и на основании их способности декарбоксилировать предшественников биогенных аминов были названы клетками, поглощающими предшественника аминов и осуществляющими процесс декарбоксилирования (ППАД). Позднее было установлено, что многие из этих клеток продуцируют также нейронспецифичный фермент энолазу. Согласно этой теории, опухоли, происходящие из ППАД, обладают также способностью к гормональной секреции. В настоящее время существует целый ряд причин, позволяющих поставить под сомнение правильность и обоснованность этой теории. Во-первых, все ППАД не имеют нейроэктодермального происхождения. Во-вторых, их функция поглощения предшественника аминов и декарбоксилирующая способность генетически не связаны с продуцированием пептидных гормонов. В-третьих, некоторые опухоли, секретирующие гормоны, не обладают ППАД-характеристиками. Тем не менее секреция отдельными типами опухолей определенных гормонов позволяет оценить тот или иной синдром.

Читать далее: Характеристика эктопических гормонов