Меню
Яндекс.Метрика

Глава 294. Болезнь Ходжкина и лимфоцитарные лимфомы

Лимфомы следует рассматривать как опухоли иммунной системы. К ним относятся лимфоцитарные опухоли и болезнь Ходжкина, а иногда в группу лимфом включают и опухоли гистиоцитарного происхождения. Ранее лимфомы подразделяли на болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы, но в настоящее время более совершенные методы диагностики позволяют определеннее высказаться о характере заболевания. Старые термины употреблять не следует.

Эпидемиология

В 1985г. было зарегистрировано 34 000новых случаев заболевания лимфомами,40 % из которых приходилось на болезнь Ходжкина. Наиболее распространенными среди лимфоцитарных лимфом бывают фолликулярные лимфомы, а также диффузные крупноклеточные лимфомы. На каждую из этих форм приходится примерно 40 % от всех лимфом, за исключением болезни Ходжкина. Средний возраст больных относительно небольшой (32 года при болезни Ходжкина и 42 года при всех остальных формах лимфом взрослых), и по показателю непрожитых человеко-лет лимфомы занимают 4-е место среди всех опухолевых заболеваний. Несмотря на то что заболеваемость лимфомами год от года повышается, в результате совершенствования методов лечения уровень смертности при них постоянно снижается. Например, с 1970г. продолжительность жизни при болезни Ходжкина существенно увеличилась, и с 1973г. по настоящее время общенациональный показатель смертности в США уменьшился на 58 %. При диффузных крупноклеточных лимфомах общенациональный уровень 5-летнего срока жизни повысился с менее чем 5 % до 40 % и более.

Больные с лимфомами распределяются по регионам мира неравномерно. В США отмечают два возрастных пика заболеваемости лимфомой Ходжкина, один из которых приходится на возраст 15—35 лет, а второй — на возраст после 50 лет. У молодых заболевание особенно часто протекает по типу нодулярного склероза. В Японии ранний возрастной пик не определен. Болезнь Ходжкина у детей в возрасте до 10 лет регистрируется преимущественно в слаборазвитых странах, при этом ее гистологические формы и распространенность соответствуют таковым при наиболее запущенных случаях. Все это, а также немногочисленные сообщения об очагах распространения болезни позволяют думать о роли окружающей среды и/или генетических факторов в ее развитии. После сообщения о том, что в США выявлено несколько очагов болезни Ходжкина, были проведены популяционные исследования с использованием раковых регистров штатов Коннектикут и Калифорния. Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что в этих случаях дело имели, вероятно, со случайными заболеваниями. Медицинский персонал, контактирующий с больными, заболевает не чаще, чем любой человек в популяции. Однако результатами тщательно проведенного эпидемиологического анализа доказано, что болезнь Ходжкина, возможно, представляет собой необычное проявление какой-то распространенной инфекции. Установлено, что факторы, повышающие риск раннего контакта с инфекциями (например, большие семьи, скученность проживания нескольких семей), одновременно снижают риск развития болезни Ходжкина. Эти данные свидетельствуют и о том, что, по-видимому, у лиц молодого и пожилого возраста в развитии болезни играют роль разные факторы риска, чем можно объяснить некоторые курьезные результаты эпидемиологических наблюдений, например тот факт, что пик заболеваемости в раннем возрасте в Японии не зарегистрирован. Уникальные эпидемиологические характеристики свойственны некоторым формам лимфоцитарных лимфом. Так, лимфома Беркитта распространена преимущественно среди детей в странах Центральной Африки, в то время как в США зарегистрированы единичные случаи заболевания, причем с другими клиническими проявлениями. Абдоминальные лимфомы, продуцирующие иммуноглобулины с тяжелыми цепями, регистрируются преимущественно в странах Средиземноморья, в других же регионах мира они крайне редки.

Источники лимфом. Лимфомы развиваются в лимфатических узлах или в лимфоидных тканях паренхиматозных органов (кишечник, легкие), а также в коже. У 90 % лиц с болезнью Ходжкина первично повреждаются лимфатические узлы, а у остальных 10 % источником заболевания служит внеузловой очаг. Первичная локализация процесса в паренхиматозных органах при лимфоцитарных лимфомах встречается чаще:60 % лимфом происходят из лимфатических узлов, а 40 % — из опухолевых очагов другой локализации.

Таблица 294-1.Клеточное происхождение злокачественных лимфом

Опухоли

В-клеточные

Т-клеточные

гистйоцитарно/ретикулярно-клеточные

Хронический лимфоидный лейкоз,98 %

Хронический лимфоидный лейкоз,2 %

Злокачественный гистиоцитоз (гистиоцитарный медуллярный ретикулёз)

Малая лимфоцитарная (хорошо дифференцированная) лимфома

Грибовидный микоз/синдром Сезари

Моноцитарный лейкоз

Промежуточная и/или малая расщепленная лимфоцитарная лимфома

Диффузные агрессивные лимфомы взрослых,25 % Смешанные Большие, иммунобластные

Крупноклеточные лимфомы, <5% Болезнь Ходжкина

Фолликулярные лимфомы

Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых

 

 

Диффузные агрессивные лимфомы взрослых,

65%

Ангиоцентрические лимфомы (лимфоматозный гранулематоз) (полиморфный ретикулёз)

 

 

Смешанные

 

 

Большие

 

 

Большие иммунобластные

 

 

Малые нерасщепленные

 

 

Лимфома Беркитта (малая нерасщепленная)

 

 

 

 

Острый лимфоидный лейкоз,70 %

Острый лимфоидный лейкоз,25 %

 

 

Лимфобластные лимфомы,10 %

Лимфобластные лимфомы,85 %

 

 

Фенотип. С появлением более специфичных сывороток появилась возможность классифицировать лимфомы в зависимости от их клеточного происхождения (табл.294-1). В 75 и 30—40 % случаев лимфомы лимфоцитарного происхождения обусловлены соответственно моноклональными В- и Т-клеточными популяциями. С помощью зондов ДНК к гену иммуноглобулина и b-цепи Т-клеточных рецепторов можно определить принадлежность лимфоидной опухоли к Т- и В-клеточной линиям. Однако при использовании этих методов в ряде случаев было установлено, что до 10 % опухолей имеют биклональную природу, т. е. обладают признаками как Т-, так и В-клеток. Несмотря на морфологическое сходство клеток злокачественных лимфом с тканевыми гистиоцитами, лишь немногие из них, по-видимому, представляют собой истинные производные последних. Помимо этого, есть возможность отнести В-клеточную опухоль к тому или другому функциональному подтипу В-клеточной популяции. Например, фолликулярные лимфомы представляют собой производные пролиферативного очага В-системы — лимфоидного фолликула, тогда как диффузные малые лимфоцитарные лимфомы развиваются из секреторных компонентов мякотных тяжей. Лимфомы В-клеточной природы распознаются по моноклональному иммуноглобулину, их поверхности, а при его отсутствии — по реаранжировке генов иммуноглобулинов при помощи специфических зондов ДНК. В США реже, чем в других странах, встречаются больные с лимфомой Т-клеточного происхождения. Примерно в 15—35 % случаев диффузные большие (крупноклеточные) лимфомы имеют Т-клеточную природу, поэтому их называют периферическими Т-клеточными в отличие от незрелых Т-клеточных тимического происхождения (например, лимфобластная лимфома у детей и подростков). Т-клетки идентифицируют по характерной для них способности образовывать розетки с эритроцитами барана, а также по взаимодействию с моноклональными антителами к дифференцировочным антигенам. Иногда исследование фенотипической экспрессии Т-клеток дополняется изучением их функциональных свойств. При грибовидном микозе/ синдроме Сезари, представляющем собой периферическую Т-клеточную лимфому, клетки несут маркеры хелперов. У этих же клеток определяют и соответствующие функциональные свойства. Для характеристики Т-клеток получено большое количество моноклональных антител к их дифференцировочным антигенам. К специфическим В-клеточным антигенам антител получено меньше. Наибольшей специфичностью обладают моноклональные антитела анти-В1 (пан-В-клеточные антитела). Широко используются и другие моноклональные антитела (I5), которые, как первоначально предполагали, реагируют исключительно с общим антигеном, ассоциированным с острым лимфобластным лейкозом (CALLA). В дальнейшем было показано, что этот антиген экспрессируется при многих В-клеточных опухолях, включая большинство фолликулярных лимфом и лимфому Беркитта. Источником болезни Ходжкина могут быть дендритные ретикулярные клетки, осуществляющие презентацию антигена и локализующиеся в паракортикальных зонах лимфатических узлов. В культуре клетки Штернберга—Рид и их мононуклеарные варианты несут на мембране Ia-антигены, Fcи С3-рецепторы. Они не синтезируют иммуноглобулины, неспособны к фагоцитозу, в них не выявляется диффузная активность неспецифической эстеразы и кислой фосфатазы. Все это свидетельствует в пользу происхождения клеток Штернберга—Рид от антигенпрезентирующих клеток. Клетки Штернберга —Рид могут образовывать розетки с Т-клетками и даже в парафиновых срезах реагировать с моноклональными антителами анти-Leu Ml, также взаимодействующих с дендритными ретикулярными клетками после обработки их нейраминидазой. Антитела анти-Leu Mlне реагируют с морфологически сходными Т-клетками. Моноклональные антитела Kil, направленные против клеточных линий болезни Ходжкина, также взаимодействуют с этими клетками в замороженных срезах лимфатических узлов, однако, как было установлено, они реагируют и с поверхностными антигенами при больших (крупноклеточные) лимфомах В-клеточного происхождения. Ряд моноклональных антител используется для определения общих лейкоцитарных антигенов, т. е. экспрессируемых на всех нормальных лимфоретикулярных клетках. Эти антигены позволяют дифференцировать карциномы и саркомы от злокачественных лимфом.

Этиология. Существуют доказательства того, что вирусы могут вызывать лимфомы у грызунов, птиц, кошек и коров. Впервые вирусная природа лимфомы была доказана американскими и японскими исследователями, которые выделили уникальный ретровирус от больных грибовидным микозом в США и острой Т-клеточной лимфомой в Японии. Последнее заболевание относительно новое, редко встречающееся в США, но весьма часто в Японии и среди лиц негроидной популяции, проживающих в странах Карибского региона. Этот класс вирусов назвали вирусом человеческого Т-клеточного лейкоза/лимфомы (HTLV). По этой причине предполагают, что и другие лимфомы человека могут быть обусловлены этим вирусом. Отмечены случаи развития диффузных иммунобластных лимфом у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Несмотря на то что до сих пор HTLV идентифицируют как Т-лимфотропные вирусы, обнаружен дальнеродственный вирус коровьей лимфомы/лейкоза, вызывающий В-клеточный лейкоз/лимфому. Вирус, подобный HTLV, был изолирован также из клеток В-клеточных лимфом человека. В настоящее время с помощью современных методов культивирования клеток лимфом в длительно поддерживаемых культурах вирусная этиология лимфом человека проверяется. Вирус может рассматриваться как этиологический фактор болезни Ходжкина, при которой нарушения иммунитета, сопровождающие заболевание, имеют Т-клеточную основу и могут быть следствием инфицирования Т-клеточным лимфотропным вирусом. Кроме того, отмечена строгая связь между ДНК-содержащим вирусом Эпстайна—Барр (ВЭБ) и редкой лимфомой, охарактеризованной Беркиттом, обследовавшим больных в Восточной Африке (в их сыворотке обнаруживают антитела к ВЭБ, а в человеческом геноме клеток Беркитта определяют комплементарную ДНК). Связь лимфомы Беркитта с ВЭБ у больных, проживающих в США, представляется менее постоянной. Помимо этого, у большого числа лиц, перенесших инфекционный мононуклеоз (вызываемый ВЭБ), по прошествии продолжительного периода незначительно, но постоянно повышается уровень заболеваемости лимфомами по сравнению с контрольной группой лиц. Другая разновидность герпесподобного ДНК-содержащего вируса вызывает лимфоматоз цыплят (болезнь Марека), для профилактики которой в настоящее время создана вакцина.

Значение наследственных факторов в развитии лимфом подчеркивается повышенной частотой заболеваемости среди лиц с наследственными формами иммунной недостаточности и незначительным увеличением заболеваемости среди членов семей больных с иммунными нарушениями. Как было отмечено, у потомства родителя, страдающего болезнью Ходжкина (особенно у однополого), риск заболевания резко повышается. Несколько чаще лимфомы сопровождают коллагенозы у больных сопоставимого возраста. Увеличение их частоты составляет 10% при длительно текущем синдроме Шегрена, при котором отмечается склонность к развитию диффузных лимфом или иммунобластных сарком.

Лимфоподобные синдромы появляются у лиц, принимающих фенитоин. Несмотря на то что в большинстве случаев болезненные проявления разрешаются после прекращения приема препарата, у значительного числа лиц развиваются истинные лимфомы нескольких разновидностей, включая болезнь Ходжкина. По-видимому, действие фенитоина объясняется генетической предрасположенностью к лимфомам. Частота диффузных крупноклеточных и иммунобластных лимфом (часто с вовлечением в процесс головного мозга) повышена при состояниях хронической иммунодепрессии, особенно при синдроме приобретенного иммунодефицита и после трансплантации почки или сердца.

Цитогенетические нарушения при лимфомах. Опухолевые клетки при болезни Ходжкина проявляют анеуплоидные свойства, однако каких-либо специфичных хромосомных аномалий при этом заболевании не установлено. Напротив, неслучайные хромосомные изменения свойственны практически всем формам лимфом, причем чаще всего в процесс транслокации вовлекается хромосома 14 (8; 14, 11; 14, 14; 18). Впервые транслокация была выявлена при лимфоме Беркитта. В ее результате онкоген c-myc, локализующийся в нормальной позиции на хромосоме 8, оказывается в непосредственной близости к промоторной последовательности гена, кодирующего тяжелые цепи иммуноглобулина, в результате чего усиливается экспрессия c-myc. Другие частые транслокации (8; 12, 8; 22) переводят тот же онкоген под контроль промоторов соответственно -л- и - цепей. Транслокации 14; 11 и 14; 18 свойственны фолликулярным лимфомам, причем обнаружены два ранее не известных гена, вероятно, представляющих собой лимфомоспецифичные онкогены, локализующиеся в хромосомах 11 и 18 (обозначены как BCL1 и BCL2) в непосредственной близости к точке разрыва. Метод клонирования рекомбинантной ДНК, содержащей фрагменты ДНК из области точек разрыва при этих транслокациях, позволил разработать специфические зонды, которые могут служить средством идентификации лимфоцитов с этими хромосомными нарушениями.

Читать далее: Болезнь Ходжкина