Меню
Яндекс.Метрика

Дополнительные методы лечения

Основные положения. Поскольку только 80 % женщин в I стадии и 65 % во II стадии болезни (см. табл.295-2) выживали в течение 5 лет после операции, клиницисты начали поиск других методов повышения эффективности лечения болезни. К ним относятся послеоперационная лучевая терапия и разные способы и виды гормонального лечения. Облучение имело целью удлинение продолжительности жизни больного путем местного регионарного контроля за опухолью, тогда как гормональное лечение в виде профилактического удаления яичников ставило перед собой задачу влиять на раковую опухоль уже при свершившемся ее системном диссеминировании. Ни один из этих методов не увеличивает продолжительности жизни больного. Облучение неэффективно, поскольку воздействует только на местный очаг. Гормонотерапия не сопровождается эффектом, вероятно, потому что она не проводится избирательно только по отношению к больным, положительным по эстрогеновым рецепторам, и не всегда доступна. Результаты экспериментов на животных позволили предположить, что химиопрепараты при системном введении могут оказаться эффективными при микрометастазах рака молочной железы.

Выбор химиопрепарата. Было проведено два рандомизированных исследования эффективности химиопрепаратов в послеоперационном периоде, одно из которых было начато в 1972г. специалистами NSABP, а второе — сотрудниками ракового института Милана в 1973г. Первая группа исследователей изучала действие мелфалана (L-фенилаланин горчицы, или L-ФАГ), по сравнению с плацебо, а вторая — комбинированное действие циклофосфамида, метотрексата и 5-фторурацила (ЦМФ). Примерно через 10 лет наблюдений было отмечено, что продолжительность жизни без рецидивов достоверно увеличилась у больных обеих групп, особенно у женщин, у которых в процесс были вовлечены один —три лимфатических узла. Дополнительное лечение химиопрепаратами оказалось малоэффективным в отношении предупреждения появления отдаленных метастазов, а их местное действие сравнимо с таковым, оказываемым облучением в послеоперационном периоде.

В дальнейшем группа американских специалистов из NSABP изучала действие мелфалана в сочетании с 5-фторурацилом (5-ФУ) в сравнении с действием только мелфалана. Мелфалан в сочетании с 5-ФУ оказался более эффективным у женщин в возрасте не только до 50 лет, но и старше, у которых в процесс было вовлечено четыре лимфатических узла или более; уровень смертности в течение 5 лет после операции среди них снизился на 40 %. В третьей группе больных изучали действие мелфалана в сочетании с 5-ФУ по сравнению с действием мелфалана в сочетании с 5-ФУ и метотрексатом. При этом не было выявлено каких-либо преимуществ действия трех препаратов перед действием двух препаратов. У больных четвертой группы в трехкомпонентной комбинации химиопрепаратов метотрексат был заменен на тамоксифен (антиэстроген), что сопровождалось удлинением как периодов, в течение которых рецидивы не наступали, так и общей продолжительности жизни больных. При этом значительно улучшалось и состояние женщин в возрасте старше 50 лет, у которых в процесс было вовлечено четыре лимфатических узла или более. Пять других дополнительных методов лечения еще находятся в стадии разработки.

Целый ряд других исследователей также провели многочисленные клинические испытания. Так, например, в конце 1985г. в Британском подкомитете по изучению рака молочной железы были проведены сравнительные исследования (примерно 100 наблюдений) эффективности либо антиэстрогенов, либо цитотоксических препаратов (контролем служили нелеченые больные). Результаты этих наблюдений свидетельствуют о снижении уровня смертности среди леченных тем или другим методом женщин, однако наиболее результативным было лечение женщин, находившихся в предклимактерическом периоде и получавших цитотоксические препараты по классической сочетанной схеме (ЦМФ) или же в незначительной ее модификации. Дополнительное системное лечение химиопрепаратами способствует значительному снижению уровня ранней смертности среди женщин в возрасте до 50 лет и эффективно при раке молочной железы у женщин в постклимактерическом периоде; у последних уровень ранней смертности снижается при лечении только антиэстрогенами. На расширенной конференции по проблемам рака молочной железы в Национальном институте здоровья пришли к единому мнению о том, что все женщины, у которых в процесс вовлечены лимфатические узлы, должны дополнительно получать химиопрепараты, из которых наиболее подходящий в отношении оптимального лечения конкретной больной может быть подобран в условиях клиники. Еще одним доказательством эффективности дополнительной химиотерапии при раке молочной железы служит снижение уровня смертности среди женщин разных возрастных групп, представительниц европеоидной популяции, проживающих в США. Так, например, в течение 1976—1981 гг. он снизился на 20 % среди больных женщин в возрасте до 50 лет. Уровень смертности при раке молочной железы значительно выше у нерожавших женщин в возрасте старше 25 лет по сравнению с нерожавшими в возрасте 20—25 лет. Поскольку в начале 60-х годов в США отмечалась тенденция к поздней рождаемости детей (женщины пользовались для этого контрацептивами), естественно было бы предположить повышение уровня смертности от рака молочной железы среди этих женщин в 1976—1981 гг. Однако этот прогноз не подтвердился, что, вне всякого сомнения, связано с широким использованием для их лечения дополнительных химиопрепаратов, что позволяет ежегодно сохранить жизнь примерно 5000 больных раком молочной железы.

Сотрудники института рака в Милане считают, что у женщин в постклимактерическом периоде исход заболевания во многом предопределяется количеством получаемых химиопрепаратов. В течение 5 лет без рецидивов выживали 77 % женщин, получивших 85 % от необходимой (запланированная) дозы препаратов. Число выживших в течение 5 лет без рецидивов уменьшалось до 48 % при получении ими 65 % от требуемой дозы химиопрепаратов. Число подобных больных соответствовало числу больных раком молочной железы, не получавших дополнительной химиотерапии. Анализ результатов дополнительной адъювантной терапии с использованием значительных доз тех или иных химиопрепаратов свидетельствует о корреляции между количеством принимаемых препаратов и ремиссией в течение 3 лет без рецидива у женщин, прошедших курс интенсивной химиотерапии. Это свидетельствует о необходимости раннего начала дополнительной терапии и ее эффективности в отношении прогноза. Кратковременные курсы химиотерапии могут быть так же эффективными, как и длительные, и легче переносятся больными. Как свидетельствуют данные миланской группы исследователей, 6-месячный курс лечения эффективен так же, как и курс, проводимый в течение 12 мес.

Выбор метода дополнительного лечения. Классическое лечение в течение 6—12 мес с помощью циклофосфамида, метотрексата и 5-ФУ (ЦМФ) наиболее апробировано и, вероятно, относится к наиболее распространенной схеме лечения при раке молочной железы. Несмотря на то что при нем эффективны сочетания химиопрепаратов, наибольшие надежды при лечении женщин в постклимактерическом периоде связывают с сочетанием циклофосфамида с метотрексатом, 5-ФУ, винкристином и преднизолоном (ЦМФВП). Несмотря на то что тот или иной набор препаратов следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния больной, все же сочетание ЦМФВП можно рекомендовать женщинам со II стадией рака молочной железы (с вовлечением в процесс лимфатических узлов), находящимся в периоде предменопаузы, а также в периоде постменопаузы, но отрицательным в отношении эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Дополнительная химиотерапия обычно не показана больным с I стадией (без вовлечения в процесс лимфатических узлов) болезни, однако они нуждаются во всестороннем клиническом обследовании. Одним из основных прогностических признаков служит степень дифференцирования ядер клеток раковой опухоли. Она имеет даже большее прогностическое значение, нежели другие признаки, например стадия болезни, статус больной в отношении менструального цикла или уровень эстрогеновых рецепторов, позволяющих определить степень злокачественности (агрессивность) опухоли, по которой можно прогнозировать как продолжительность ремиссии, так и общий прогноз. Последующие исследования должны, по-видимому, показать целесообразность использования этого теста для выбора оптимального лечения больных.

Побочные реакции при лечении химиопрепаратами. К наиболее распространенным побочным реакциям относятся чувство недомогания и слабость, тошнота и рвота. Тошнота и рвота часто могут быть купированы приемом фенотиазина как до начала лечения, так и во время него. Алопецию можно предупредить или уменьшить ее проявления путем охлаждения волосистой части головы с помощью предназначенного для этой цели чепца, надеваемого за 30 мин до приема химиопрепаратов и снимаемого через 30 мин после их приема. Отдаленные побочные реакции в настоящее время полностью не определены, но они, по-видимому, неопасны для больной. Так, по данным сотрудников NSABP, из 8483 женщин, находящихся под наблюдением, только у 36 (0,4 %) впоследствии развился лейкоз, а у 7 (0,1 %) —миелопролиферативный синдром. Суммарный риск лейкоза до развития метастатических процессов или после него или до появления второй первичной опухоли или после него составил 0,27 % через 10 лет. Необходимо определить кардиотоксичность препаратов антрациклинового ряда. Несомненно, катамнестические наблюдения должны быть продолжены для того, чтобы определить соотношение терапевтического эффекта и степени риска при проведении любой схемы химиотерапии.

Дополнительное облучение. Широко распространенная в прошлом радиотерапия, проводимая в послеоперационном периоде, эффективна только в отношении снижения числа регионарных рецидивов раковой опухоли. Если у больной в процесс вовлекается четыре лимфатических узла или более, то частота местных рецидивов составляет 15—25 %. При вовлечении в процесс одного —трех лимфатических узлов их частота достигает 5—10 %, а если метастазы в узлах не определяются, она не достигает 2—8 %. При послеоперационном облучении частота регионарных рецидивов может быть менее 5 %, но оно не влияет на продолжительность жизни больных. Частота местных рецидивов у женщин, леченных после операции химиопрепаратами, та же, что и у женщин после курса местной радиотерапии, но у первых увеличивается и срок жизни. Облучение целесообразно проводить при регионарных рецидивах после курса химиотерапии, поскольку оно в 60—70 % случаев тормозит развитие повторной раковой опухоли.

Облучение непосредственно после операции целесообразно проводить лишь в том случае, если определяются остатки опухоли, размер первичной опухоли превышал 5 см или в случае недифференцированной и воспалительной формы опухоли.

Дополнительная гормонотерапия. Предыдущие попытки применения гормонов в качестве дополнительных препаратов без предварительного определения эстрогеновых рецепторов не увенчались успехом. Однако в одном из исследований были получены положительные результаты. Через 10 лет наблюдений было отмечено, что продолжительность жизни была больше у женщин в периоде пременопаузы со II стадией рака молочной железы, у которых в результате облучения (по 20 Гр в течение 5 дней) были разрушены яичники и которые после операции получали преднизолон в дозе 7,5 мг/сут на фоне регионарного облучения. Выживаемость в этой группе женщин составила 77 % в отличие от 61 % среди женщин, которым после операции был проведен лишь курс рентгенотерапии. Эффективность антиэстрогенов, например тамоксифена, в качестве дополнительных средств до настоящего времени недостаточно изучена. Однако анализ мировых данных, проведенный в 1985г. в Бетезде (шт. Мэриленд), убедительно свидетельствует о снижении уровня смертности больных женщин в периоде постменопаузы, получавших в качестве дополнительного лечения тамоксифен. Снижение уровня смертности среди женщин в периоде постменопаузы было еще более заметным, если им проводили адъювантную комбинированную химиотерапию. Лечение антиэстрогенами в дополнение к химиотерапии наиболее эффективно у женщин в периоде постменопаузы, положительных по эстрогеновым рецепторам, и у женщин с осложненными опухолями, т. е. с первичным очагом более 3смв диаметре и/или вовлечением в процесс четырех лимфатических узлов и более. В настоящее время еще обсуждаются вопросы о том, какое конкретно сочетание химиопрепаратов должно быть использовано в дополнение к антиэстрогенам, а также какова должна быть продолжительность лечения антиэстрогенами (постоянно или же в течение 1—2 лет). Несмотря на это, в настоящее время лечение ими в течение по крайней мере 2 лет можно считать методом выбора.

Лечение при диссеминированном раке молочной железы. Несмотря на то что число женщин с IV стадией рака молочной железы не достигает 10 %, примерно у 1/3—1/2 из всех больных, которым была либо произведена операция, либо проведено облучение, болезнь, как правило, рецидивирует. В связи с этим для определения прогноза и выбора соответствующего метода лечения при метастазировании опухоли необходимо учитывать ее объем и локализацию, статус больной по эстрогеновым рецепторам и скорость прогрессирования болезни. Почти половина больных с метастазами опухоли реагируют на химиотерапию, причем у 1/3 из них наступает полная ремиссия. Несмотря на удлинение в целом продолжительности их жизни, период ремиссии обычно ограничивается 6—12 мес.

Рецепторы гормонов и гормональное лечение. Общепринятые методы гормональной терапии при раке молочной железы ставят своей целью подавление активности эстрогенов или их предшественников. У большинства больных первоначальный уровень эстрогеновых рецепторов (ЭР) остается неизменным, а их уровни в первичном и метастатическом очаге сходны. У женщин в периоде менопаузы уровень этих рецепторов может измениться в ту или другую сторону, т. е. они становятся либо положительными, либо отрицательными по ЭР. Несмотря на то что, согласно статистике, положительные по ЭР женщины более чувствительны к снижению уровня эстрогенов в организме, все же положительный или отрицательный в этом отношении статус в целом не должен влиять на выбор лечения. Больные женщины, у которых ЭР не определяются, могут реагировать на препараты, снижающие активность эстрогенов, а женщины с ЭР могут не реагировать на них. Если во время рецидива не была получена ткань для определения ЭР, план лечения должен основываться на предыдущих результатах исследования ткани молочной железы. Даже если уровень ЭР остается невыясненным, то в 30 % случаев удается добиться улучшения состояния больных, которое обычно продолжается в течение 12—18 мес после проведения гормональной либо подавляющей, либо, наоборот, активизирующей эстрогенную активность терапии. При отсутствии данных об ЭР к клиническим признакам, позволяющим прогнозировать эффективность гормонотерапии, относятся состояние постменопаузы, ремиссии без развития рецидивов в течение более 2 лет, метастазы в мягкие ткани или кости и эффективность гормонов при проведенном до этого лечении. Обычно реакция на гормонотерапию наступает не сразу: в 90 % случаев примерно через 8 нед. Во время лечения может развиться гиперкальциемия (см. далее Гиперкальциемия), свидетельствующая о его эффективности. На рентгенограмме появляются изменения в костях, соответствующие гормонотерапии, т. е. заживления остеобластических очагов, которые часто ошибочно принимают за прогрессирующую опухоль.

Антиэстрогены. Эти аналоги эстрогена представляют собой препараты выбора при раке молочной железы. Они. связывают ЭР, подобно эстрогенам транслоцируются вместе с рецептором в ядро опухолевой клетки, блокируя действие эстрогенов. Тамоксифен в дозе 10 мг дважды в день считается антиэстрогеном выбора. Несмотря на то что 60 % больных, у которых определяются ЭР, реагируют на антиэстрогены, они малоэффективны при лечении больных с метастазами во внутренние органы, особенно в печень. К обычным побочным реакциям на тамоксифен относятся незначительная тошнота, рвота, а в редких случаях — резкое повышение температуры тела. Исключительно редко обычные дозы тамоксифена вызывают помутнение роговой оболочки и дегенерацию сетчатки.

Медикаментозная адреналэктомия (влияние аминоглютетимида). Женщинам в периоде постменопаузы с целью уменьшения выработки эстрогенов рекомендуется лечение аминоглютетимидом. Он эффективен примерно у половины женщин, ранее высокочувствительных к гормональному лечению. Медикаментозная адреналэктомия с помощью аминоглютетимида (АГ) служит альтернативой хирургической адреналэктомии и угнетает функцию надпочечников, снижая продукцию эстрогенов путем подавления в них синтеза андрогенов и истощения субстратов для ароматизации эстрогенов. Несмотря на то что при медикаментозной адреналэктомии достигается тот же эффект, что и при хирургической (в настоящее время к помощи последней прибегают очень редко), АГ может быть отменен в случае его неэффективности без развития у больной перманентного гипоадреналового статуса. Рекомендуемая доза АГ составляет 250 мг каждые 6 ч. Гидрокортизон в дозе 20—40 мг/сут назначают с целью имитировать действие глюкокортикоида и подавить рефлекторное повышение активности АКТГ (см. гл.325). Гидрокортизон более предпочтителен по сравнению с дексаметазоном, поскольку метаболизм этого препарата усиливается под влиянием АГ, в результате чего снижается терапевтическая ценность стероида. К побочным реакциям на АГ относятся повышенная сонливость, высыпания на коже, преходящая атаксия и головокружение, которые чаще бывают внезапными и быстро регрессируют.

Эстрогены. В тех случаях, когда больная прекращает реагировать на тамоксифен или АГ, то единственно возможным вариантом гормонального лечения становятся эстрогены. Такие эстрогены, как диэтилстильбэстрол в дозе 15 мг/сут и этинилэстрадиол в дозе по 3 мг/сут, особенно эффективны при лечении женщин в периоде постменопаузы с метастазами в мягкие ткани и медленно прогрессирующими метастазами во внутренних органах. Остро развившиеся побочные эффекты эстрогенов, например тошнота, рвота и гематурия, купируются циклическим приемом прогестерона.

Андрогены. Некоторым женщинам в периоде пременопаузы можно назначать андрогены, но чаще их используют для лечения женщин в периоде постменопаузы с метастазами в кости.

Хирургические подходы. После внедрения в клиническую практику антиэстрогенов и аминоглютетимида стали реже прибегать к помощи хирургического лечения, в том числе овари-, адренал- и гипофизэктомии.

Овари- и орхэктомия. Женщины в периоде пременопаузы, у которых после проведенного лечения тамоксифеном или другими гормональными препаратами развился рецидив, но без признаков метастазов в печени или распространения по лимфатическим путям в легкие, могут стать кандидатами на овариэктомию. Она эффективна у 50 % положительных по ЭР женщин, тогда как орхэктомия эффективна всего у 20 % мужчин. В среднем продолжительность реакции на этот вид лечения составляет 15—18 мес.

Адренал- и гипофизэктомия. Если после проведенного курса лечения антиэстрогенами и/или овариэктомии у женщин в периоде пременопаузы опухоль рецидивировала, в некоторых случаях прибегают к помощи гипофизэктомии. Хирургическую адреналэктомию производят крайне редко только больным с непереносимостью препаратов, используемых для медикаментозной адреналэктомии.

Химиотерапия. Больным, у которых гормоны оказались неэффективными, или истощенным, или отрицательным по ЭР, а также тем, у которых быстро прогрессирует метастазирование во внутренние органы, назначают химиотерапию. После лечения только одним из химиопрепаратов, например 5-фторурацилом, метотрексатом, доксорубицином или циклофосфамидом, наступает частичный эффект всего у 20—40 % больных. Несмотря на то что наиболее выраженный терапевтический эффект наступает после лечения доксорубицина гидрохлоридом и циклофосфамидом, может быть использовано сочетание цитостатиков, обеспечивающих лишь частичный эффект. Полный терапевтический эффект при лечении чаще всего используемыми сочетаниями препаратов (табл.295-3) регистрируется У 50—70 % больных, а у 15—20 % достигается полная ремиссия. Таким образом, комбинированная химиотерапия представляет собой метод выбора при метастазах раковой опухоли молочной железы. При лечении по схеме Купера, включающей сочетанное применение (ЦМФВП), эффект достигался у 90 % больных, при этом почти у всех из них он был полным. Однако результаты многочисленных клинических исследований, в которых использовали те же самые препараты в разных сочетаниях, свидетельствуют о том, что терапевтический эффект получают у 40 % больных и только у 10—20 % наступает полная ремиссия. Анализ оказывающих терапевтическое действие доз этих сочетаний препаратов в сравнении с используемыми в классической схеме Купера свидетельствует о тесной корреляции между снижением дозы и уменьшением числа больных, реагирующих на нее. Эта корреляция одинакова при всех сочетаниях химиопрепаратов. Средняя продолжительность ремиссии составляла примерно 1 год, а частичной регрессии опухоли — 6—9 мес. Повторные курсы лечения после начального, вызвавшего кратковременный эффект, могут на очень непродолжительный срок облегчить состояние лишь у 25—40 % больных. Большая частота рецидивов и снижение переносимости лекарственных веществ при повторном введении свидетельствуют о приобретенном или врожденном снижении клеточной резистентности. В этих случаях необходимо тщательное тестирование состояния клеточного иммунитета с помощью моноклональных антител. В некоторых онкологических центрах при применении больших доз химиопрепаратов и проведении аутотрансплантации костного мозга удается добиться длительной ремиссии у большинства больных.

К клиническим признакам эффективности химиопрепаратов относится ремиссия в течение более 2 лет у женщин в периоде пре- и постменопаузы. Результаты химиотерапии во многом зависят от локализации метастазов: она наиболее эффективна при метастазах в мягкие ткани, например в кожу и лимфатические узлы, менее эффективна при метастазах во внутренние органы и почти неэффективна при метастазах в кости, хотя боли при этом нередко уменьшаются.

Выбор того или другого сочетания препаратов зависит от двух факторов: переносимости разных препаратов, а также анамнестических данных, свидетельствующих о противопоказаниях к использованию любого из них, входящих в схему лечения. У больных с метастазами рака, получавших в качестве вспомогательного средства лечения мелфалан, последний может впоследствии перекрестно реагировать с другими лекарственными веществами, такими как доксорубицин или входящими в схему ЦМФ. В то же время больные, ранее лечившиеся сочетанием ЦМФ, поддаются лечению другими сочетаниями препаратов, в состав которых входит доксорубицин. Но маловероятно, что они будут реагировать на стандартные дозы одного препарата после неудачи комбинированного лечения. Эти схемы лечения можно рекомендовать больным с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, но лишь в том случае, если они не реагируют на сочетание химиопрепаратов, не содержащих антрациклин. Максимальная общая доза доксорубицина должна составлять 550 мг/м.

Читать далее: Лечение больных с осложнениями