Меню
Яндекс.Метрика

Лечение лимфоцитарной лимфомы

Подходы к лечению больных в последнее 10-летие претерпели значительные изменения. Прошел испытания целый ряд разнообразных форм лечения, в том числе регионарное облучение, общее тотальное облучение лимфатических узлов, лечение одним или несколькими химиопрепаратами, а также их сочетание с облучением. Стратегия лечения была разработана с учетом классификации болезни по стадиям и патоморфологическим проявлениям. Установлено, что, во-первых, наиболее локализованные лимфомы (за исключением I стадии крупноклеточной лимфомы) не поддаются воздействию только облучения, поэтому при попытке лечения этим методом поля облучения должны формироваться так, чтобы не нанести ущерба функциям костного мозга, поскольку в последующем часто возникает потребность в проведении эффективной химиотерапии. Во-вторых, вопрос о лечении больного с лимфомой низкой степени злокачественности (фолликулярная) остается спорным. Несмотря на то что современные методы исследования и сосредоточены на изучении возможности регрессии опухоли при раннем начале агрессивного лечения, доступные в настоящее время данные свидетельствуют в пользу более консервативного лечения, начало которого определяется только симптоматикой болезни. В-третьих, не вызывает сомнений эффективность агрессивного лечения сочетанием химиопрепаратов 3-го поколения при лимфомах средней и высокой степени злокачественности.

Облучение опухолевых очагов. Принципы проведения эффективного облучения лимфоцитарных лимфом в случае, если оно избирается в качестве первичного лечения, те же, что и при болезни Ходжкина. Эффективность регионарного облучения зависит в основном от гистологического строения лимфомы. При фолликулярных лимфомах после облучения в дозе 44 Гр (4400 рад) уровень развития локальных рецидивов в пределах поля облучения близок к нулю, однако рецидив отдаленных очагов наблюдается постоянно (10—15 % в год). Частота локальных рецидивов (21—37%) у больных с крупноклеточными лимфомами, по-видимому, не зависит от доз в пределах 25—65 Гр. Локальное облучение позволяет добиться продолжительной ремиссии без рецидивов у 60—80 % больных с патоморфологической стадией I, диагностированной при лапаротомии, и только у 30 % больных с патоморфологической стадией II.

Химиотерапия. В лечении больных с фолликулярными формами лимфом возможны три варианта: отказ от химиотерапии на ранних стадиях болезни, монохимиотерапия и полихимиотерапия. По данным, полученным при наблюдении за тщательно отобранной группой больных с вялотекущими лимфомами, большей части из них химиотерапевтическое лечение потребовалось через 12—24 мес от начала заболевания.

После того как химиотерапия стала впервые применяться для лечения больных со злокачественными опухолями, было установлено, что наиболее чувствительны к ней лимфомы, и продолжительный прием внутрь одного препарата служил методом выбора. В настоящее время в пользу агрессивной комбинированной химиотерапии как начальной формы лечения больных с фолликулярными лимфоцитарными лимфомами свидетельствуют два несомненных факта. Во-первых, современная комбинированная химиотерапия позволяет по сравнению с монохимиотерапией достичь у большего процента больных полной ремиссии на первом году лечения. Во-вторых, у больных с полной ремиссией продолжительность жизни большая, нежели у больных с частичной ремиссией. Таким образом, лечение, обеспечивающее полную ремиссию у большего процента больных, всегда предпочтительнее, при этом токсичность комбинированной химиотерапии не столь велика. Продолжительный прием хлорамбуцила, который чаще всего использовался в прошлом, нередко сопровождался развитием у больного аплазии костного мозга. Этот побочный эффект не отмечен при проведении интермиттирующих циклов комбинированной химиотерапии. После достижения ремиссии и отмены традиционных, более старых форм химиотерапии у больных с фолликулярными лимфомами с низкой степенью злокачественности на поздних стадиях частота рецидивов неуклонно увеличивается, составляя (как и при локализованных формах)10—15 % в год. Несмотря на то что поддерживающая химиотерапия при фолликулярных лимфомах с низкой степенью злокачественности способствует увеличению продолжительности первой ремиссии, она тем не менее не рекомендуется, поскольку не способствует увеличению продолжительности жизни больных при интермиттирующей реиндукции ремиссии. Решение о начале химиотерапии следует принимать после тщательного обдумывания, поскольку, с одной стороны, неясно, могут ли новые, более агрессивные методы химиотерапии с использованием биологических субстанций (например, антиидиотипические моноклональные антитела) обеспечить контроль за болезненным процессом, а с другой стороны, совершенно очевидно, что этого не удастся добиться при длительном приеме алкилирующих препаратов и применении более старых их сочетаний, включающих циклофосфамид, винкристин, преднизолон как в сочетании с адриамицином (схема CHOP), так и без него. Недавно проведенные исследования, в которых для подтверждения клональной природы циркулирующих В-клеток определялось соотношение k-и l-цепей, позволили определить, что в крови подавляющего большинства (90—100 %) больных моноклональные клетки встречаются независимо от гистологического варианта опухоли. У 16—25 % больных с фолликулярными (нодулярные) лимфомами низкой степени злокачественности, находящихся в состоянии полной ремиссии более 18 мес, в крови обнаруживаются моноклональные В-клетки. У 14 больных с лимфомами средней или высокой степени злокачественности в состоянии полной ремиссии, напротив, эти клетки не были обнаружены. Эти данные лабораторных исследований позволяют объяснить устойчивость рецидивов при лимфомах низкой степени злокачественности (в отличие от курабельных лимфом со средней и высокой степенью злокачественности) и свидетельствуют о целесообразности начальной интенсивной химиотерапии. В настоящее время большинство больных с фолликулярными лимфомами низкой степени злокачественности следует включить в группу для клинических испытаний, которые позволят сравнить эффективность интенсивной начальной химиотерапии с обнадеживающими предварительными результатами с выжидательной тактикой, когда интенсивное лечение начинают лишь при необходимости. Однако независимо от выбранного метода химиотерапии предпочтение следует отдать тем сочетаниям препаратов, которые приведены в табл.294-8, а не более старым программам. Недавно при лечении хлорамбуцилом в больших дозах в виде 5-дневных циклов удалось добиться той же частоты полных ремиссий, а также увеличения продолжительности жизни без рецидивов, что и при

Таблица 294-8. Основные варианты химиотерапии при последних стадиях диффузных агрессивных лимфом

Режим

Число больных

Полная ремиссия,

%%

Ремиссия в течение 2 лет без рецидива,

Примечания

Pro MACE-MOPP

79

74

65

 

 

M-BACOD

101

72

59

COP-BLAM

33

73

Период наблюдения в среднем менее 2 лет

CHOP-HOAP-Bleo-IM VP-16

56

100 (стадии I—III)

93 (стадии I—III)

 

 

АРО

21

95

58

При лимфобластных лимфомах

Модификация LSA2-L2

15

73

64

То же

Обозначения: ProMACE-MOPP—преднизолон, метотрексат, адриамицин, циклофосфамид, эпиподофиллотоксин (VP-16); мустарген, онковин (винкристин), прокарбазин, преднизолон.

M-BACOD— метотрексат, блеомицин, адриамицин, циклофосфамид, онковин, дексаметазон.

COP-BLAM— циклофосфамид, онковин, преднизолон, блеомицин, адриамицин, матулан (прокарбазин).

CHOP-HOAP-Bleo-IM VP-16 —CHOP—циклофосфамид, гидроксидаунорубицин (адриамицин), онковин, преднизолон; НОАР —гидроксидаунорубицин, онковин, арабинозилцитозин, преднизолон, блеомицин, IMVP-16 — ифосфамид, метотрексат,VP-16.

АРО и LSA2-L2— буквенное обозначение циклических 10-компонентных комбинаций, обсуждаемых подробно Blaneyetal. комбинированной химиотерапии. Этот вариант химиотерапии в настоящее время находится на клиническом испытании.

Совершенно другая ситуация в отношении больных с фолликулярными смешанно-клеточными фолликулярными крупноклеточными (нодулярные гистиоцитарные) лимфомами низкой и средней степени злокачественности. При них комбинированная химиотерапия значительно более эффективна, чем применение отдельных лекарственных препаратов. По данным Национального института рака США, ремиссия наступает в 75 % случаев. В отличие от фолликулярных лимфом, представленных преимущественно малыми клетками с расщепленными ядрами, при рассматриваемых формах лимфом полная ремиссия продолжается до 10 лет после прекращения лечения, а частота рецидивов после 2-го года ремиссии уменьшается.

Выбор метода лечения и его результаты при диффузных лимфомах также определяются главным образом цитологическими характеристиками отдельных опухолевых клеток. Малые лимфоцитарные лимфомы с низкой степенью злокачественности отличаются продолжительным доброкачественным течением с обострениями и улучшением состояния больного подобно тому, что происходит при хроническом лимфоидном лейкозе. Консервативная монохимиотерапия (обычно с использованием хлорамбуцила или циклофосфамида) служит методом выбора при этих формах лимфом; ее проводят в том случае, если этого требует прогрессирование болезни. При диффузных лимфомах со средней степенью злокачественности, представленных малыми клетками с расщепленными ядрами, и фолликулярных лимфомах преимущественно с тем же типом клеток лечение одинаково.

С 1974г. известно о высокой курабельности диффузных лимфом средней и высокой степени злокачественности; в том числе диффузных крупноклеточной и смешанно-клеточной, иммунобластной и диффузной лимфомы с малыми нерасщепленными клетками. Методом выбора при них служит одна из лекарственных комбинаций, представленных в табл. 294-8. Низкая дифференцировка опухолевых клеток при этих лимфомах, в связи с чем они клинически ведут себя более агрессивно, в то же время, очевидно, делает эти клетки уязвимыми для цитотоксического воздействия противоопухолевых препаратов. Частота полных ремиссий может достигать 80 %. Неудачи в индукции ремиссии у этих больных связаны с чрезвычайно малой продолжительностью их жизни, доставляющей чаще всего 6 мес — 2 года. У больных в состоянии ремиссии через 2;года после прекращения лечения рецидивы наступают редко. Иногда рецидивы не наступали в период более 15 лет после прекращения лечения. Поддерживающее лечение в период ремиссии не влияет на ее продолжительность.

Комбинированное лечение при лимфоцитарных лимфомах. Специалистами нескольких клинических центров США и Европы было показано преимущество комбинированного лечения (облучение и полихимиотерапия) перед облучением в качестве самостоятельного метода лечения больных с лимфомой II стадии со средней и высокой степенью злокачественности. В I стадии этих лимфом бывает достаточно только радиотерапии. Химиотерапия в дополнение к облучению при фолликулярных лимфомах с низкой степенью злокачественности, по-видимому, не способствует значительному увеличению продолжительности жизни больных без рецидивов.

Общее облучение. Этот метод применялся для лечения больных с лимфоцитарными лимфомами низкой степени злокачественности III и IV стадий. При этом полная ремиссия наступала в 56 % случаев. Сходные результаты были получены у другой группы больных при химиотерапии с использованием более старых схем. Общее облучение, однако, часто приводит к развитию длительно текущих осложнений. Более того, сложности, возникающие при химиотерапии во время рецидивов, свидетельствуют о том, что общее облучение следует проводить только при неэффективности других форм лечения.

Биологические методы лечения при лимфоцитарных лимфомах. В последнее 10-летие был проведен целый ряд исследований, целью которых было установление роли неспецифической иммунотерапии при лимфоцитарных лимфомах. В одном из них было установлено, что комбинированная химиотерапия в сочетании с вакцинацией BCGпозволяет несколько увеличить продолжительность жизни больных в сравнении с той же комбинированной терапией, но без вакцинации. Несмотря на то что эти данные представляют некоторый интерес, вакцину BCG не следует рекомендовать больным с лимфомами, так как современные химиотерапевтические программы позволяют получить более высокие результаты. В последние годы повысился интерес к использованию очищенных биологических препаратов. Первоначально полученные положительные результаты применения неочищенных препаратов интерферона при фолликулярных лимфомах с низкой степенью злокачественности, представленных малыми клетками с расщепленными ядрами, были впоследствии подтверждены в испытаниях с очищенным рекомбинантным a-интерфероном. Полная ремиссия может продолжаться до года и более у значительной части больных. Однако более агрессивные типы лимфом менее чувствительны к этому виду лечения. Интерферон может быть использован в качестве альтернативы на ранних этапах при доброкачественном течении лимфомы, но его применение осложняется необходимостью постоянного парентерального введения, а также побочными реакциями в виде крайней степени слабости, лихорадочного состояния и лейкопении. Таким образом, роль интерферона при лимфомах остается неясной.

Интересные результаты были получены при лечении больных с В-клеточными лимфомами моноклональными антителами к идиотипическим протеинам, которые уникальны для каждой моноклональной В-клеточной линии. Ими лечили многих больных, однако имеется лишь одно сообщение о достижении при этом длительной полной ремиссии. Резистентность к этому виду лечения обусловлена развитием биклональной пролиферации клеток лимфомы, что распознается при анализе реаранжировки иммуноглобулиновых генов, а также новыми точечными мутациями, сопровождающимися изменениями в идиотипической мишени. Дальнейшие исследования в этой области направлены на разработку способов нагрузки моноклональных антител радиоизотопом. При применении моноклональных антител к Т-клеточным специфическим антигенам у больных Т-клеточными лимфомами наступает лишь краткосрочный эффект.

Трансплантация костного мозга. Продолжается изучение эффективности трансплантации аутологичного костного мозга в сочетании с интенсивной химиотерапией и/или общим облучением всего тела при лимфоцитарных лимфомах. Этот метод лечения следует предусмотреть при неудаче химиотерапии. Аутологичный костный мозг заготавливают обычно после наступления второй ремиссии, индуцированной химиопрепаратами. Костный мозг освобождают от лимфомных клеток путем обработки моноклональными антителами к определенным типам клеток (антитела анти-В1 при В-клеточных лимфомах и специфические анти-Т-клеточные антитела при Т-клеточных лимфомах), химическими препаратами (4-гидропероксициклофосфамид) и/или фототерапией с применением гематопорфиринов. В дальнейшем после лечения химиопрепаратами в очень больших дозах и/или общего облучения реинфузируют клетки костного мозга. В эксперименте были получены интересные результаты, что послужило основанием для клинических испытаний этого метода, у больных с фолликулярными лимфомами при ускоренном течении процесса или неэффективности химиотерапии, а также у больных с диффузными крупноклеточными лимфомами в период первого рецидива.

Читать далее: Недавно выделенные лейкозные/лимфомные синдромы