Меню
Яндекс.Метрика

Метаболические, биохимические и наследственные нарушения

Диабетическая нефропатия (см. также гл. 327). При сахарном диабете изменяются структура и функция почек. Термин диабетическая нефропатия включает в себя все поражения, происходящие в почках больных сахарным диабетом: гломерулосклероз (диффузный или нодулярный), артерионефросклероз, хронический интерстициальный нефрит, папиллярный некроз и различные повреждения канальцев. Диабетическая нефропатия связана с целым рядом клинических синдромов, включая легкую бессимптомную протеинурию, нефротический синдром, прогрессирующую почечную недостаточность (острую, быстропрогрессирующую или хроническую) и гипертензию. Особенно распространенными являются поражения клубочков, и именно они служат причиной большинства аномальных клинических данных, относящихся к повреждению почек. Диффузный диабетический гломерулосклероз (диффузный интеркапиллярный гломерулосклероз) — самая распространенная разновидность поражения почек; его выявляют у подавляющего большинства больных диабетом, независимо от наличия у них каких-либо аномальных клинических признаков, которые можно было бы отнести на счет повреждения почек. Заболевание характеризуется слабо выраженным диффузным увеличением мезангиального матрикса, сопровождаемым расширением базальной мембраны клубочков. Могут присутствовать также различные экссудативные повреждения, такие как капсулярные капли и наложение шапочек фибрина. Часто встречается также гиалинозный артериосклероз, особенно в эфферентных артериолах. Рассматриваемые все вместе, эти поражения позволяют предположить диагноз сахарного диабета, но каждый из этих признаков в отдельности неспецифичен. С другой стороны, для сахарного диабета, начинающегося в юношеском возрасте (тип I), достаточно специфичен нодулярный гломерулосклероз (болезнь Ким-мелстила—Уилсона), характеризующийся наличием PAS-положительных, сплюснутых межкапиллярных узелков на задней стороне расширенного мезангиального матрикса. На периферии этих узелков обнаруживаются открытые петли клубочковых капилляров. Упомянутые узелки относительно бесклеточны, в отличие от клеточных поражений, характерных для мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита (часто называемого лобулярным гломерулонефритом). Поражается различное число клубочков.

Патогенез диффузного или нодулярного диабетического гломерулосклероза недостаточно ясен. Данные, приводимые в обоснование роли как аномальной диабетической окружающей среды (например, инсулинопения, гипергликемия, гликозурия), так и генетических факторов, рассмотрены в гл. 327.

Основным клиническим проявлением диабетического поражения почек служит протеинурия. Первоначально экскретируется только небольшое, не определяемое рутинными методами исследования количество альбумина (20—40 мкг/мин). в частности, после физической нагрузки (микроальбуминурия). При обычных условиях микроальбуминурия развивается в период 10—15 лет после появления гипергликемии и обычно прогрессирует в течение 3—5 лет в сторону явной протеинурии и клинической диабетической нефропатии. При строгом контроле гипергликемии развитие микроальбуминурии можно предотвратить или способствовать ее обратному развитию. Со временем количество экскретируемого белка обычно возрастает, и у больного может развиться явный нефротический синдром. Скорость клубочковой фильтрации вначале увеличивается, а затем постепенно снижается до нормальных значений одновременно с началом явной протеинурии. Осадок мочи обычно доброкачественный, хотя в случае осложняющего инфекционного заболевания мочевых путей или папиллярного некроза могут наблюдаться микрогематурия и/или пиурия. При снижении СКФ развивается гипертензия, но она редко достигает злокачественных уровней. При внезапном начале или тяжелом течении гипертензии следует предполагать наличие осложняющего атеросклеротического стеноза почечной артерии. Активность ренина в плазме крови нормальная или сниженная. Часто развивается гипоренинемический гипоальдостеронизм, сопровождающийся стойкой гиперкалиемией и слабым гиперхлоремическим метаболическим ацидозом. После появления азотемии болезнь начинает прогрессировать, хотя и с различной скоростью. Терминальная стадия почечной недостаточности обычно наступает через 5 лет после появления явной протеинурии и клинической нефропатии. Даже в случае неудовлетворительного контроля за гипергликемией клиническая нефропатия развивается лишь у 50 — 60% больных с диабетом типа I (инсулинзависимый). Факторы, играющие роль в защите остальных больных от развития почечной недостаточности, неизвестны. У больных с диабетом типа II (инсулиннезависимым) также может развиться клиническая нефропатия.

До тех пор пока не будет установлена причина развития сахарного диабета, профилактика гломерулопатии невозможна. Если, как предполагают некоторые исследователи, причиной развития сосудистых поражений (включая поражение клубочков) являются биохимические нарушения, развивающиеся при сахарном диабете (диабетическая окружающая среда), то с помощью очень строгого регулирования содержания сахара в крови (например, посредством тщательного соблюдения назначенного пищевого рациона, физической нагрузки и дозировки инсулина, а также использования для введения инсулина автоматических устройств с обратной связью) возможно удастся добиться снижения частоты случаев развития нефропатии. Если нефропатия достигла уже клинически значимой стадии развития, то с помощью энергичной коррекции гипертензии можно снизить скорость ухудшения функции почек, но строгий контроль содержания сахара в крови, по-видимому, не замедлит прогрессирования почечной недостаточности. Больным с терминальной стадией почечной недостаточности, обусловленной диабетической нефропатией, нецелесообразно проведение долгосрочного диализа из-за сопутствующей дисфункции у них многих органов, вторичной по отношению к поражению артерий. Показатели смертности среди больных диабетом, находящихся на хроническом диализе, приблизительно в 3 раза выше, чем среди не страдающих диабетом лиц из аналогичной возрастной группы, тоже находящихся на хроническом диализе. Трансплантация почки может быть успешной у больных диабетом более молодого возраста, особенно если есть живой донор-родственник. Частота случаев успешного приживления .трансплантата у таких больных меньше, чем у не страдающих диабетом больных, однако трансплантацию можно рассматривать в качестве многообещающей альтернативы проведению диализа для больных отобранной группы. Была документально подтверждена возможность рецидива типичного диабетического поражения клубочков в почечных аллотрансплантатах, но до сих пор не было отмечено случаев прогрессирующего снижения СКФ из-за рецидива заболевания.

Синдром Альпорта. Заболевание заключается в перцептивной глухоте, сочетающейся с наследственным нефритом. Поражение почек проявляется в раннем возрасте главным образом в виде рецидивирующей гематурии. Мужчины болеют чаще и тяжелее, чем женщины. Медленно прогрессирующая почечная недостаточность у мужчин обычно приводит к развитию терминальной стадии почечной недостаточности через 20 — 30 лет после первых проявлений заболевания. Нет четко выраженной взаимосвязи начала или степени тяжести нарушений слуха и степени поражения почек. К числу других сопутствующих нарушений относятся два родственных офтальмологических осложнения — сферофакия и лентиконус, а также тромбоцитопатия, гиперпролинемия и дисфункция головного мозга. Исследования семейных заболеваний указывают на аутосомно-доминантный или связанный с Х-хромосомой типы наследования с различной степенью выраженности. В основе патогенеза может лежать нарушение синтеза гликопептидных (неколлагеновых) компонентов клубочковой и канальцевой базальных мембран.

Патологические признаки, обнаруживаемые посредством световой микроскопии, неспецифичны, и диагноз невозможно поставить, основываясь только на данных, полученных при этом исследовании. Наблюдаются как поражения клубочков, так и поражения интерстиция. Часто имеет место очаговая и диффузная пролиферация в клубочках и сегментарный склероз. К числу выявляемых неспецифических признаков относятся ксантомные клетки. Посредством электронной микроскопии обнаруживают истончение, расщепление и расслаивание базальных мембран как клубочков, так и канальцев; эти изменения некоторые исследователи расценивают как специфичные для данного заболевания. Посредством иммунофлюоресцентных исследований не обнаруживается отложений иммуноглобулинов или компонентов системы комплемента. Аутоантитела к антигенам базальной мембраны, обнаруживаемые у больных с синдромом Гудпасчера, не вступают в реакцию с антигенами клубочков у некоторых больных с синдромом Альпорта. Лечение поддерживающее; кортикостероиды и цитотоксические средства неэффективны. Не известно о случаях рецидива этого заболевания после трансплантации.

Болезнь Фабри (см. также гл. 316). Болезнь Фабри—диффузная ангиокератома туловища—врожденное, связанное с Х-хромосомой нарушение обмена гликосфинголипидов, ведущее к накоплению нейтральных гликосфинголипидов во многих тканях, включая почки. Легкая форма болезни Фабри может развиться у гетерозиготных женщин. Клиническая болезнь характеризуется ангиокератомами, поражающими нижнюю часть туловища, мошонку и ягодицы; акропарестезиями, помутнением роговицы; извитостью вен сетчатки; ранним развитием ишемической болезни сердца и головного мозга. К числу почечных проявлений относятся гематурия и умеренная протеинурия, часто сопровождающиеся медленно прогрессирующей почечной недостаточностью. При световой микроскопии видно, что эпителиальные клетки и клубочки приобретают пенистый вид, что обусловлено накоплением липидов. Посредством электронной микроскопии обнаруживают внутриклеточные округлые сплющенные тельца (миелиновые фигуры). Излечить больных невозможно, если только не удастся обеспечить замещение недостающего фермента; успешная трансплантация почек может скорректировать недостачу этого фермента. Возможно, что трансплантация других тканей (например, костного мозга) может в конечном итоге стать лечением выбора.

Наследственная артроостеоониходисплазия. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, характеризуется дистрофией ногтей, гипоплазией одного или обоих надколенников и подвздошной кости, а также поражением почек. К числу почечных проявлений относятся протеинурия или гематурия, а иногда и нефротический синдром. Прогрессирующая почечная недостаточность развивается редко. Обнаруживаемые посредством световой микроскопии поражения клубочков неспецифичны, но при электронной микроскопии выявляется характерный обветшалый вид базальной мембраны клубочков, обусловленный внутримембранными волокнами коллагена. Прогноз обычно •благоприятный. Какие-либо схемы лечения неизвестны.

Врожденный нефротический синдром. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, характеризуется развитием нефротического синдрома во время или вскоре после рождения. Самая высокая частота случаев развития этого заболевания наблюдается в семьях финского происхождения. Для пораженных индивидуумов характерны очень большие размеры плаценты, маленькая масса тела при рождении, анасарка, полицитемия и первоначально нормальные значения СКФ. В околоплодных водах и в сыворотке крови матери повышены концентрации a-фетопротеина. Заметно выражена и неселективная протеинурия. Нефротический синдром, проявляющийся через несколько месяцев после рожде ния, обычно бывает обусловлен другими причинами, в частности болезнью минимальных изменений или очаговым склерозом клубочков (гл. 223). Аналогичные синдромы могут быть следствием врожденного сифилиса и врожденного токсоплазмоза, поэтому при постановке диагноза необходимо исключить наличие этих заболеваний. Микрокистозные изменения в корковых нефронах вызывают дилатацию проксимальных канальцев. Поражения клубочков неспецифичны. При электронной микроскопии выявляют обширное сглаживание отростков эпицитов и склероз капсулы клубочков. Результаты иммунофлюоресцентных исследований неспецифичны. Течение заболевания прогрессирующее, и лишь очень небольшое число таких больных переживают первый год жизни. Лечение неэффективно. Больные умирают от истощения, инфекционного заболевания или почечной недостаточности. Некоторые больные могут прожить достаточно долго для того, чтобы имело смысл рассмотреть возможность трансплантировать донорскую почку.

Серповидно-клеточная болезнь (см. также гл. 288). Заболевание представляет собой аутосомное нарушение, характеризующееся наличием аномального гемоглобина (гемоглобин S). Поражения клубочков развиваются -иногда в случае гомозиготного заболевания. Поражается мозговое вещество почек, что ведет к ухудшению концентрационной способности и экскреции кислот и иногда к развитию медуллярного некроза. Изредка у больных развивается главным образом мембранозный или мезангиокапиллярный гломерулонефрит, сопровождающийся протеинурией и нефротическим синдромом. При иммунофлюоресцентных исследованиях выявляют гранулярные отложения иммуноглобулина и комплемента в почках, что может свидетельствовать о заболевании, опосредуемом иммунными комплексами. В некоторых случаях в этих отложениях локализуются антигены эпителиальных клеток почечных канальцев, позволяя предположить, что ишемическое поражение почек может приводить к высвобождению аутологичных антигенов, вызывая развитие болезни иммунных комплексов. Течение заболевания у больных с гломерулопатией, обусловленной серповидно-клеточной болезнью, часто необратимо и ведет к развитию терминальной стадии почечной недостаточности. Неизвестно ни одного эффективного метода лечения больных. Иногда бывает успешной трансплантация почек.

Дефицит лецитин-холестеринацилтрансферазы (см. также гл. 315). Это аутосомно-рециссивное нарушение характеризуется отсутствием в плазме крови фермента, катализирующего превращение лецитина и холестерина соответственно в лизолецитин и эфир холестерина. При этом развиваются многочисленные нарушения обмена липопротеидов, включая отсутствие a- и пре-b-липопротеидов, гипертриглицеридемию, накопление аномальных липопротеидов и повышенное содержание плазма-этерифицированного холестерина. Характерными клиническими признаками этого заболевания являются помутнение роговицы, анемия, гиперурикемия, протеинурия и прогрессирующая почечная недостаточность. В костном мозге и клубочках присутствуют ксантомные клетки и может наблюдаться картина, сходная с той, которую выявляют при очаговом и сегментарном гломерулосклерозе. Лечение неэффективно, но переливания плазмы или цельной крови могут временно скорригировать это нарушение. Почечная недостаточность устраняется трансплантацией почки, но в аллотрансплантате может возникать рецидив заболевания.

Поражение клубочков, вызванное лекарственными средствами. Многие лекарственные средства связывают с возможным поражением почек; однако обычно бывает трудно установить непосредственную причинно-следственную взаимосвязь. В некоторых случаях такая зависимость очевидна, и повторное использование лекарственного средства вызывает рецидив заболевания. Перечень таких лекарственных средств приведен в табл. 224-2. Некоторые тяжелые металлы (Hg, Au) и их неорганические соли или органические соединения могут вызывать развитие мембранозного гломерулонефрита и нефротического синдрома. Выведение такого лекарственного средства из организма не всегда обеспечивает выздоровление больного. Сульфгидрильные соединения (пеницилламин, кап-топрил) также могут спровоцировать мембранозный или пролиферативный гломерулонефрит. На степень риска развития почечных осложнений в результате лечения пеницилламином или препаратами золота ревматоидного артрита влияют гены основного комплекса гистосовместимости. Нестероидные противовоспалительные средства могут вызвать развитие нефротического синдрома (болезни минимальных изменений), интерстициального нефрита и острой почечной недостаточности. Пробенецид, триметадион (триметин) или параметадион могут вызвать развитие нефротического синдрома и ряда других заболеваний почек, включая болезнь минимальных изменений и мембранозный гломерулонефрит. Пристрастие к героину приводит к развитию очагового и сегментарного гломерулосклероза, который может прогрессировать, переходя в нефротический синдром и прогрессирующую почечную недостаточность. Привыкание к внутривенному введению амфетамина может вызвать развитие системного некротизирующего васкулита. Хронический инфекционный гепатит В также может способствовать развитию заболеваний почек при внутривенном введении наркотиков.

Таблица 224-2. Некоторые лекарственные средства, связанные с развитием поражений клубочков

Ртуть и ее неорганические или органические соединения

Органические соединения золота

Пеницилламин

Каптоприл

Героин

Амфетамины

Пробенецид

Производные оксазолидиндиона (например, триметадион)

Антитоксины и противоядия

Сульфаниламиды

Вакцины

Читать далее: Глава 225. Инфекционные заболевания мочевых путей, пиелонефрит и родственные с ними состояния