Меню
Яндекс.Метрика

Иммунологически опосредуемые системные заболевания

Системная красная волчанка (см. также гл. 262). Системная красная волчанка (СКВ) — образец иммунологически опосредуемого полисистемного заболевания (см. гл. 222), сопровождающегося поражением почек. Этиология СКВ неизвестна, однако, вероятно, определенную роль в развитии этого заболевания играет взаимодействие вирусного инфицирования, генетических факторов и нарушения иммунного ответа. Основным механизмом повреждения тканей при СКВ, по-видимому, является отложение циркулирующих в крови иммунных комплексов, хотя определенную роль могут играть и другие механизмы, включая антитканевые антитела и образование иммунных комплексов in situ (гл. 222). Циркулирующие в крови иммунные комплексы могут состоять из большого числа различных эндогенных антигенов, связанных с антителами. Молекула ДНК (однонитчатая и двунитчатая) является главным антигенным компонентом иммунных комплексов. Наличие клинически очевидных признаков поражения почек при СКВ наблюдается, согласно данным разных исследований, в 35 — 90% случаев заболевания. Проявления поражений почек колеблются в пределах от слабо выраженных изменений осадка мочи (главным образом, гематурии) до массивной протеинурии и от хронического вялотекущего гломерулонефрита до скоротечного воспалительного процесса, ведущего к быстропрогрессирующей почечной недостаточности.

Диагностика и внепочечные проявления СКВ описаны в гл. 262. Этот раздел посвящен поражению почек. Хотя внепочечные признаки часто доминируют в клинической картине СКВ, это заболевание может первоначально проявляться исключительно признаками, характерными для поражения почек. Морфологические признаки поражения почек могут существовать как при наличии клинических проявлений болезни, так и в их отсутствие. При проведении иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии тканей почки морфологические изменения обнаруживаются фактически у каждого больного СКВ. При выполнении таких коррелятивных исследований биоптатов почек с помощью световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии и формируется спектр морфологических повреждений клубочков при СКВ.

Минимальное волчаночное поражение клубочков характеризуется незначительными изменениями в почечных клубочках, которых, однако, может и не быть. При иммунофлюоресцентных исследованиях в мезангии выявляют умеренные отложения иммуноглобулина (Ig) и комплемента. При электронной микроскопии обнаруживают рассеянные в мезангии электронно-плотные отложения. Клинические почечные проявления включают слабую протеинурию и микрогематурию. Нефротический синдром развивается редко. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) почти всегда остается в пределах нормы. Серологические проявления варьируют в зависимости от степени тяжести внепочечного заболевания. Обычно наблюдают невысокие титры антител к ДНК, а уровни содержания C3 и С4 могут быть снижены, особенно если дерматит протекает в тяжелой форме. У больных с поражениями кожи могут также выявляться циркулирующие в крови иммунные комплексы.

Мезангиальный волчаночный гломерулонефрит характеризуется слабой или умеренной диффузной пролиферацией мезангиальных клеток и/или мезангиальным склерозом. Иммунофлюоресцентные исследования выявляют иммуноглобулины (IgG, IgM и IgA) и компоненты системы комплемента (Clq, C4 и C3), отложившиеся в виде гранул, главным образом в мезангии. Посредством электронной микроскопии обнаруживают также ограничиваемые мезангием электронно-плотные отложения. Подобные морфологические изменения могут не сопровождаться клиническими проявлениями поражения почек или сочетаться с незначительными изменениями в составе осадка мочи и умеренной протеинурией. Иногда развиваются нефротический синдром и гипертензия. СКФ почти всегда остается в пределах нормы. Мезангиальный волчаночный гломерулонефрит может представлять собой первичное поражение почек при СКВ, из которого в дальнейшем разовьются другие виды поражений. Сопутствующие серологические изменения зависят от степени активности внепочечного заболевания. Это повышенные уровни содержания антител к денатурированной однонитчатой ДНК (онДНК) или естественной двунитчатой ДНК (днДНК); сниженные концентрации C3, C4 и Clq в сыворотке крови и определяемые уровни содержания циркулирующих в крови иммунных комплексов (ЦИК) (табл. 224-1).

Очаговый и сегментарный волчаночный гломерулонефрит характеризуется очаговой и сегментарной клеточной пролиферацией, часто сочетающейся с некрозом, сопровождающим диффузную пролиферацию клеток мезангия. Гранулярные отложения иммуноглобулинов и компонентов системы комплемента более обширны, чем при мезангиальной форме заболевания, и затрагивают как мезангии, так и некоторые капиллярные петли клубочков. Посредством электронной микроскопии обнаруживают плотные субэндотелиальные отложения в мезангии и в некоторых периферических капиллярных петлях. Клинические и лабораторные признаки поражения почек встречаются чаще, чем при мезангиальном волчаночном гломерулонефрите. Нефротический синдром может развиться у 10—20% больных, но СКФ обычно сохраняется в пределах нормы. Это поражение может быть стойким, исчезать совсем или прогрессировать, переходя в диффузный пролиферативный волчаночный гломерулонефрит. Серологические изменения при активном течении заболевания часто обнаруживаются у нелеченых больных.

Диффузный пролиферативный волчаночный гломерулонефрит характеризуется диффузной пролиферацией мезангиальных и эндотелиальных клеток, при которой может происходить обширное внедрение мезангиальных клеток в стенки периферических капилляров. Кроме того, наблюдают очаговый некроз клеток, гематоксилинофильные тельца, фибриноидный некроз и проволочные петли (капилляры, базальные мембраны которых заметно утолщены благодаря субэндотелиальному отложению). Могут быть обнаружены также обширный экстракапиллярный пролиферативный (серповидный) гломерулонефрит, васкулит и интерстициальный нефрит. Гранулярные отложения иммуноглобулинов и компонентов системы комплемента обширные и затрагивают мезангии и почти все капиллярные петли. При электронной микроскопии выявляют обширные электронно-плотные субэндотелиальные и мезангиальные и, реже, интрамембранозные и субэпителиальные отложения. У большинства больных выявляют изменения в составе осадка мочи, тяжелую протеинурию и прогрессирующее ухудшение функции почек; иногда клинические признаки поражения почек отсутствуют. У нелеченых больных серологические изменения характеризуются снижением концентрации C3 и С4 в сыворотке крови, высоким уровнем преципитирующих и неприципитирующих комплементсвязывающих антител к днДНК, криоиммуноглобулинемией и наличием циркулирующих в крови иммунных комплексов. Прогноз крайне неблагоприятный, хотя энергичное лечение может изменить течение болезни (см. ниже).

Таблица 224-1. Серологические изменения при некоторых полисистемных заболеваниях

Заболевание

C3

Ig

ФИАА

Анти-днДНК

Анти-БМК

Крио-Ig

ЦИК

Системная красная волчанка

¯¯

IgG

+++

++

 

 

++

+++

Синдром Гудпасчера

 

 

+++

±

Болезнь Шенлейна —Геноха

IgA

±

++

Периартериит

¯

IgG

+

±

++

+++

Гранулёматоз Веге-нера

¯

IgA IgE

 

 

 

 

 

 

±

++

Криоиммуноглобулинемия

¯

+

 

 

 

 

 

 

+++

++

Миеломная болезнь

¯IgG, IgA IgA, IgD, IgE

 

 

 

 

 

 

+

±

Болезнь Ванденстре-

Ма

IgM

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Амилоидоз

±Ig

Обозначения: C3 — компонент C3 системы комплемента; Ig — уровень содержания иммуноглобулинов; ФИАА — флюоресцентное исследование антиядерных антител; анти-днДНК — антитела к двунитчатой (естественной) ДНК; анти-БМК — антитела к антигенам базальной мембраны клубочков; крио-Ig — криоиммуноглобулин; ЦИК — циркулирующие в крови иммунные комплексы; — — нормальная концентрация; + — иногда умеренно измененная концентрация; ++ — часто измененная концентрация; +++ —значительно измененная концентрация.

Картина мембранозного волчаночного гломерулонефрита почти идентична таковой идиопатического мембранозного гломерулонефрита (гл. 223), за исключением того, что мезангиальные отложения и ме-зангиальная пролиферация при данном поражении наблюдаются чаще. Отмечают утолщение стенок капилляров клубочков, обусловленное наличием в субэпителиальном пространстве электронно-плотных иммуноглобулин- и комплемент-содержащих отложений, часто сочетающихся с реакцией образования шипов на базальных мембранах. Почти у всех больных развиваются тяжелая протеинурия и нефротический синдром. Хотя значение СКФ вначале может быть нормальным, у большинства больных в конечном итоге развивается прогрессирующая почечная недостаточность. Пролиферативное поражение может иногда эволюционировать, и тогда прогноз будет таким же, как при диффузном пролиферативном гломерулонефрите. Во время постановки диагноза этой нефропатии серологические признаки СКВ могут присутствовать или отсутствовать. Антитела к днДНК чаще непреципитирующие. Некоторые больные с мембранозным волчаночным гломерулонефритом могут быть ошибочно отнесены к категории больных с идиопатической мембранозной гломерулопатией (гл. 223). В таких случаях для подтверждения диагноза целесообразно определить уровень содержания антител к днДНК или к онДНК и циркулирующих в крови иммунных комплексов, а также выполнить биопсийное исследование почки для выявления дермально-эпидермальных отложений Ig (тест на наличие волчаночных тяжей).

Склерозирующая, или терминальная, стадия волчаночного гломерулонефрита характеризуется облитеративными и склерозирующими поражениями почечных клубочков и, вероятно, представляет собой последнюю стадию пролиферативных изменений. Иммунофлюоресцентные исследования дают только слабоположительные результаты реакции на наличие иммуноглобулинов; субэндотелиальные отложения встречаются редко. Типичны гипертензия и сниженная функция почек. Серологические признаки активности СКВ могут иметь место, а могут и отсутствовать.

Прогноз и лечение СКВ, протекающей с поражением почек, зависит от природы поражения почек, лежащего в основе заболевания, особенно от класса и степени морфологических изменений и от обширности и тяжести сопутствующего гломерулосклероза и интерстициального фиброза. У больных, страдающих легкими формами поражения почек (например, минимальным, мезангиальным или очаговым волчаночным гломерулонефритом) прогноз благоприятный, если лечение будет направлено на контролирование внепочечных проявлений заболевания. Обычно бывает достаточно назначения кортикостероидов в умеренных дозах, салицилатов или противомалярийных средств. Сильнодействующие нестероидные противовоспалительные средства могут вызвать функциональное угнетение СКФ, и их следует использовать с осторожностью при лечении больных с установленным поражением почек. Необходимо тщательно контролировать серологические показатели, включая определение уровней содержания антител к днДНК и компонентов системы комплемента (C3, С4). Флюоресцентное выявление антиядерных антител имеет небольшую ценность для прогноза исхода заболевания или для оценки эффективности лечения. Возвращение к нормальным значениям уровней содержания антител к днДНК и/или компонентов системы комплемента является хорошим признаком; однако и стойкое отклонение серологических показателей от их нормальных значений необязательно указывает на ухудшение функции или прогрессирование поражения почек, особенно у больных с активными внепочечными проявлениями заболевания. Можно ожидать, что из числа страдающих легкой степенью поражения почек больных 85% или более проживут по меньшей мере 10 лет после постановки диагноза. Долгосрочный прогноз для больных с мембранозным волчаночным гломерулонефритом, получающих лечение, направленное главным образом на устранение внепочечных проявлений болезни, также благоприятный. С другой стороны, у больных с диффузным пролиферативным волчаночным гломерулонефритом прогноз менее благоприятный, что оправдывает более агрессивное лечение, направленное на смягчение проявлений поражения почек. Лечение путем долгосрочного перорального приема кортикостероидов в высоких дозах, хотя и положительно влияет на внепочечные проявления активного течения заболевания и снижает активный воспалительный компонент поражений почек, нельзя рассматривать как удовлетворительный метод лечения больных с волчаночным нефритом, поскольку оно связано с высокой частотой развития побочных эффектов и не может предотвратить прогрессирование хронических поражений. Кратковременный курс внутривенной терапии метилпреднизолоном в высоких дозах эффективно уменьшает признаки системной активности заболевания, особенно у больных с недавно начавшимся ухудшением состояния. Дополнительное использование цитотоксических средств (азатиоприн, циклофосфан или хлорбутин) позволяет уменьшить дозу стероидов и может предотвратить прогрессирование хронических поражений, особенно у тех больных, у которых до начала лечения наблюдалась легкая степень хронических поражений почек. Оптимальная схема лечения пока еще не определена; однако такие схемы, как интермиттирующее введение циклофосфана внутривенно в сочетании с пероральным приемом преднизона в низких дозах (0,5 мг/кг в сутки), а также сочетания азатиоприна, циклофосфана и перорального приема преднизона в низких дозах, по-видимому, более эффективны, чем введение одного лишь азатиоприна или циклофосфана в сочетании с приемом преднизона в низких дозах. Поскольку проспективные рандомизированные исследования были проведены лишь на небольшом числе больных, пока еще преждевременно однозначно признавать какую-либо конкретную схему лечения. Даже сочетание одного лишь азатиоприна с преднизоном в малых дозах может дать хороший результат при лечении больных из определенных групп. Малоэффективно сочетанное применение кортикостероидов с цитотоксиче скими средствами для лечения больных с тяжелой почечной недостаточностью, у которых наблюдаются прогрессирующая облитерация капилляров клубочков и их склероз. Этим больным можно рекомендовать диализ и/или трансплантацию. При обострении заболевания многообещающим является проведение обмена плазмы крови в сочетании с иммуносупрессивной терапией. У больных, находящихся на лечении, следует контролировать серологические показатели, особенно важны последовательные измерения уровней содержания антител к днДНК, компонентов комплемента и циркулирующих в крови иммунных комплексов. Возвращение этих показателей к их нормальным значениям обычно указывает на удовлетворительное течение заболевания и возможность уменьшения доз лекарственных средств. Последовательное проведение этих измерений необходимо также для получения данных, которыми можно руководствоваться при определении более агрессивной терапии, если в этом возникнет необходимость.

Суммарный долгосрочный прогноз для страдающих СКВ и поражением почек больных улучшился. Неизвестно, связано ли это с совершенствованием методов диагностики, проведением серологического контроля или с более эффективным лечением. Прогрессирование заболевания до терминальной стадии поражения почек в настоящее время происходит сравнительно редко, даже у больных с диффузным пролиферативным гломерулонефритом. Основными причинами заболеваемости и смертности при СКВ в настоящее время служат вовлечение в процесс головного мозга и инфекционные осложнения проводимого лечения. Страдающие СКВ больные, по-видимому, хорошо переносят регулярный хронический диализ; более того, при развитии уремии у некоторых больных происходит ремиссия активности внепочечного заболевания.-У больных с трансплантированной почкой рецидив СКВ в почечном аллотрансплантате наблюдается редко. Таким образом, страдающим СКВ и нефритом больным можно осуществлять как проведение диализа, так и трансплантацию почки.

Читать далее: Наследственный легочно-почечный синдром (синдром Гудпасчера)