Меню
Яндекс.Метрика

Клональность

Тщательный цитогенетический анализ хромосом раковых клеток в стадии метафазы принес богатую информацию о неопластическом процессе. Стало ясно, что фактически все солидные опухоли и большинство новообразований гематопоэтической системы характеризуются нарушениями кариотипа, наследуемыми популяцией опухолевых клеток. Это может сопровождаться транслокацией фрагментов хромосом в другие участки, добавлением или исчезновением частей хромосом или целых хромосом. У значительной части больных с определенной формой рака нередко возникает серьезное повреждение кариотипа. Первым и наиболее хорошо известным примером такого нарушения является филадельфийская хромосома (РП), выявляемая у 85% больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), при котором длинное плечо хромосомы 22 транслоцировано в длинное плечо хромосомы 9. Это повреждение настолько характерно для ХМЛ, что выявление идентичной транслокации при анализе некоторых случаев острого лимфоцитарного лейкоза было интерпретировано как свидетельство необычной конверсии ХМЛ (как правило, ХМЛ прогрессирует в сторону острого миелоцитарного лейкоза). Характерные перестройки хромосом описаны и при ряде других форм рака у человека.

Выявление однотипных нарушений кариотипа во всех клетках опухоли является важным доказательством клепального происхождения новообразований. В свою очередь хромосомные нарушения служат маркерами злокачественного перерождения конкретных клеток.

Было показано удивительное соответствие между локализацией в хромосоме некоторых клеточных онкогенов и точками разрыва, выявленными при хромосомных транслокациях в злокачественных опухолях у человека. Кроме того, во многих случаях эти локусы коррелировали со слабыми точками в хромосоме. Воздействие на культивируемые клетки веществами, подавляющими репарацию ДНК, приводит к частым разрывам хромосом именно в этих точках. Обсуждаемая в настоящее время вполне обоснованная гипотеза связывает эти феномены воедино и предполагает, что перестройки хромосом могут приводить к активации клеточных онкогенов. Например, при лимфоме Беркитта типичная транслокация между хромосомами 8 и 14 ставит клеточный онкоген туе рядом с локусом цепочки тяжелых иммуноглобулинов, местом генной активации нормального лимфоцита.

Исследования избирательной экспрессии Х-связанных изрэнзимов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) у гетерозиготных больных дали новые свидетельства клонального происхождения большинства типов раковых опухолей из одних и тех же материнских клеток. Исследование изоэнзимов Г-6-ФД и кариотипов у больных ХМЛ выявило клональные нарушения в эритроидных, миелоидных и мегакариоцитарных клетках, как и в В-лимфоцитах, что позволило предположить происхождение данного вида злокачественного поражения из клетки-предшественника, общего для всех этих клеточных линий.

Хотя имеются убедительные доказательства возникновения рака вследствии генетических повреждений одной клетки, кроме того, достаточно часто отмечаются наследственные нарушения, приводящие к образованию комплекса гетерогенных субклонов в популяции зрелых опухолевых клеток. Последняя пролиферирует в достаточной степени для клинического выявления опухоли. Эта гетерогенность может быть показана при анализе всего разнообразия признаков, характеризующих субпопуляции клеток в пределах одной опухоли. Например, дальнейшие нарушения кариотипа, различная чувствительность к воздействию лекарственных препаратов, неодинаковая способность к метастазированию, скорости роста, наличие или отсутствии гормональных рецепторов или особых гликопротеинов клеточной поверхности. Поэтому с течением времени прогрессивное накопление наследственных нарушений в субпопуляциях опухолевых клеток обычно приводит к значительным изменениям фенотипа. Клиническим эквивалентом последних является развитие резистентности по отношению к ранее эффективным лечебным воздействиям или дальнейшее прогрессирование метастатического процесса. Появление новых хромосомных нарушений у больных ХМЛ с наличием хромосомы Рп" означает начало быстрого прогрессирования опухолевого процесса фатальной фазы заболевания. Схематическая модель процесса клональной прогрессии представлена на рис. 78-2. Остается определить, когда в ходе развития типичного злокачественного новообразования наступает процесс клональной прогрессии: ряд генетических повреждений может возникать на ранних этапах с более поздним распространением отдельных субпопуляций из гетерогенной смеси клеток по мере изменения условий; и, наоборот, могут иметь место генетические нарушения с очень коротким временным интервалом между их возникновением и выявлением на основе изменений в поведении опухолевых клеток. Вслед за открытием клеточных онкогенов быстро накопились свидетельства, позволяющие полагать, что последовательная активация двух или более таких генов может составлять основу молекулярно-генетической теории клональной прогрессии субпопуляции опухолевых клеток. Кроме транслокации, активация клеточных онкогенов может быть результатом действия ряда других генетических механизмов. Эти механизмы включают амплификацию генов или прикрепление активатора транскрипции, прилежащих к цнс или находящихся в транссвязи с клеточным онкогеном в присутствии или в отсутствие сопутствующих мутаций специфических нуклеотидов в цепочке ДНК онкогенов. Многие из этих изменений не выявляются в кариотипе, но их можно идентифицировать посредством специального анализа расщепленной клеточной ДНК или разложения ДНС.

Рис. 78-2. Схематическая модель клональной прогрессии. N-клетка является нормальной. Отмечены пять гипотетических генетических изменений:

1 — не приводит к малигнизации; 2 — вызывает малигнизацию, 3 — прибавляет свойство инвазивности; 4 — обусловливает способность к диссеминации и образованию метастазов и 5 — вызывает резистентность к химиотерапии. Каждое из этих изменений может сопровождаться инкреминированными нарушениями кариотипа с возрастающей склонностью к анеуплоидии в процессе последующей клональной эволюции.

Читать далее: Автономия