Меню
Яндекс.Метрика

Биологические средства и терапия рака

С момента открытия роли иммунной системы в контроле над развитием злокачественных процессов иммунологические подходы к лечению опухолей находились вне зоны исследований более двух десятилетий. Обработка уникальной комплексной информации о функции иммунной системы внушает определенные надежды относительно развития направления по использованию иммунных процессов как специфической интегральной части в систематизированных разработках терапии рака. С развитием гибридомной техники с 1975 г. получено большое количество моноклональных антител к опухолеассоциированным антигенам при раке толстой кишки, легких, поджелудочной железы, меланоме, лейкозах и лимфомах. Необходимы дальнейшие клинические испытания для выяснения роли этих антител в качестве самостоятельных лечебных агентов или связанных с токсинами (например, с токсином Pseudomonas) или с радиоизотопами, особенно с a-излучением.

Более ранние клинические исследования показали, что моноклональные антитела могут вызывать временные регрессии лейкозов и лимфом. С развитием техники по созданию рекомбинантных ДНК стало возможным клонирование генов, ответственных за выработку высокоактивных лимфокинов, и получение высокоочищенных биологически активных веществ в количествах, достаточных для клинических испытаний, в то время как ранее они были доступны лишь в минимальных количествах. Это фактор роста Т-лимфоцитов (интерлейкин-2), опухоль-некротизирующий фактор и интерферон. В экспериментальных системах биологические факторы наиболее эффективны при небольших объемах опухолевых клеток, и поэтому их применение после хирургического вмешательства, облучения или во время ремиссии, вызванной химиопрепаратами, окажется важным направлением в дальнейших клинических исследованиях.

Противоопухолевые препараты являются иммунодепрессантами, и поэтому применение биологически активных веществ, вызывающих нормализацию иммунного статуса, в подобной ситуации было бы целесообразным. Очищенный интерлейкин-2 (ИЛ-2) может использоваться в качестве средства, способного восстанавливать и увеличивать популяцию лимфоцитов, относящихся к лимфокинин-активированным клеткам (ЛАК-клетки), отличающихся от нормальных клеток-киллеров значительно более выраженной способностью к уничтожению аутологичных опухолевых клеток как у грызунов, так и у человека вне зависимости от их иммунной принадлежности. Совместное применение ИЛ-2 и ЛАК-клеток позволило получить положительный результат (выздоровление животных) в экспериментах на грызунах с метастазирующими опухолями.

В процессе изучения действия указанных средств у человека удалось получить полную или частичную ремиссию при назначении больших доз препаратов больным с распространенными формами меланомы с метастазами, опухолями толстой кишки, легких и почек. Эти эксперименты позволяют надеяться на то, что ИЛ-2 и ЛАК-клетки явятся новыми формами биологических сре дств в т ерапии рака на ранних стадиях заболевания.

В ряде случаев положительный эффект оказывает местная неспецифическая иммунотерапия, в основе которой лежит феномен реакции гиперчувствительности замедленного типа в зоне расположения опухоли на коже. Инъекции вакцины Кальметта — Герена (БЦЖ) в зоны подкожных рецидивов при раке молочной железы или меланоме являются неплохим, хотя и редко используемым методом лечения местных рецидивов. Феномен замедленной гиперчувствительности может быть вызван и кожными аппликациями динитрохлорбензена (Dinitrochlorobenzene). При поверхностном плоскоклеточном раке и базалиоме кожи многократные аппликации динитрохлорбензена дают такую же степень излеченности, как и местное применение 5-фторурацила.

У грызунов важную роль сенсорных клеток в модуляции иммунного ответа на воздействие опухолевых антигенов играют макрофаги. Успехи в изучении способов активации системы макрофагов связывают с левамизином, препаратом для лечения протозойных инфекций. Он усиливает подавленную функцию лимфоцитов за счет стимуляции макрофагов и, связанный с 5-фторурацилом, значительно снижает частоту возникновения рецидивов и повышает выживаемость при адъювантной химиотерапии рака толстой кишки.

Влияние массы опухоли на излечимость заболевания и величину тест-дозы. Скорость роста опухоли и ее размер обычно измеряются в виде логарифмической величины. Например, у человека может быть клинически выявлена опухоль при ее размере около 1 см, к этому времени опухоль содержит примерно 1 биллион клеток. В то же время для некоторых форм злокачественных новообразований количество опухолевых клеток 1012 может уже приводить больного к смерти (летальная масса). Масса опухоли — важнейшая переменная величина, учитываемая при всех модификациях противоопухолевой терапии.

Хирургическое лечение. Масса первичной опухоли находится в прямой зависимости от степени местной инвазии, а степень инвазии является довольно жестким показателем вероятности наличия отдаленных метастазов при большинстве злокачественных новообразований, особенно при раке толстой кишки, молочной железы и меланоме. В пределах данной гистологической формы опухоли ее масса — важнейший фактор излечимости процесса при хирургическом методе лечения.

Тест-доза и лучевое лечение.Д ля клинических нужд лучевой терапии кривая дозовой чувствительности данной формы опухоли может быть построена как функция дозы; чем больше масса опухоли, тем меньше вероятность устранения ее без значительного повреждающего действия на окружающие ткани. Кривая дозовой чувствительности лучевого воздействия представлена на рис. 79-4. Фракция выживающих клеток находится на логарифмической шкале против дозы облучения. Наклон экспоненциальной части кривой — средняя летальная доза — обычно обозначается Д о и является стандартным ориентиром. До — условная доза, необходимая для того, чтобы вызвать начало гибели клеток любой биологической системы. Чем выше радиочувствительность клетки, тем круче кривая. Из-за случайного распределения лучевой энергии часть ее будет расходоваться на уже разрушенные клетки, часть пропадет вовсе. Согласно правилу Poisson распределения лучевой энергии, вместо ожидаемого разрушения всех клеток Д о уничтожит только 63% из них. Доза, которую необходимо подвести к очагу Д ля того, чтобы дополнительно разрушить 37% оставшихся клеток, называется Д37 и считается индексом радиочувствительности. Для большинства клеток значения индекса радиочувствительности лежат в диапазоне 0,80—2 Гр (80—200 рад). Фракция выживающих клеток после двух средних летальных доз составит 37% от исходных 37, т. е. 13,7%, а после трех — 5,1% и т. д. На практике логарифмическая кривая не является строго прямой линией: прежде чем кривая станет экспоненциальной, ей предшествует линия подъема. Для строго экспоненциальной линии Д 037. Линия подъема отражает те дозы, при которых клетки могут восстанавливаться от лучевых повреждений. Доза, при которой кривая становится экспоненциальной, является пороговой (Д q ). Восстановление лучевых повреждений возможно в течение 2 ч после облучения. Идентификация восстановительного периода для Дq, Д 0 и Д37 и механизмы репаративных процессов являются важнейшими клиническими аспектами для разработки методов фракционного облучения и комбинированного лучевого воздействия в сочетании с лекарственными средствами.

Дозовая чувствительность (тест-доза) и химиотерапия.Х имиотерапия впервые была предложена как резервное средство для лечения распространенного опухолевого процесса, когда хирургическое вмешательство и облучение уже исчерпали свои возможности. В большинстве случаев химиотерапия может уменьшить количество опухолевых клеток от 2 до 3 логарифмов и вызывает лишь небольшое паллиативное действие даже у больных с количеством опухолевых клеток 10 ^.Следует учитывать и тот факт, что почти все химиопрепараты действуют на клетки опухоли, находящиеся либо в фазе роста, либо деления, тогда как многие клетки находятся вне этих состояний и поэтому не являются мишенями для воздействия большинства лекарственных средств. При распространенных метастатических поражениях тщательного уничтожения опухолевых клеток добиться невозможно даже в случаях лекарственно-чувствительных злокачественных новообразований.

Цитотоксическое действие противоопухолевых препаратов подчинено строгому правилу: они разрушают не столько определенное число опухолевых клеток, сколько определенную фракцию. Курс химиотерапии, ведущий к уничтожению 103 опухолевых клеток, уменьшит массу опухоли с 1010 до 107 или с 105 до 102. Большинство известных противоопухолевых препаратов (применяемых в качестве монотерапии) обладают ограниченной противоопухолевой активностью. Смысл фракционного цитотоксического действия заключается в том, чтобы эффективно уничтожить популяцию опухолевых клеток, чувствительных к химиопрепарату. Это необходимо учитывать при увеличении доз в случае низкой толерантности организма больного к действию препарата или при лечении новообразования с небольшим количеством чувствительных клеток в дозах, безвредных для нормальных органов и тканей. По сравнению с нормальными опухолевые клетки являются более чувствительными к цитотоксическому действию противоопухолевых средств. Клинические исследования, дополняемые экспериментами, проводимыми на животных, показывают, что при достаточной степени различия цитотоксического действия лекарственных веществ на опухолевые и нормальные клетки можно избежать побочного воздействия препаратов на костный мозг, желудочно-кишечный тракт, нередко наблюдаемого даже у лиц с лекарственно-чувствительными формами новообразований.

Рис. 79-4. Кривая дозовой чувствительности лучевого воздействия (см. текст).

По реакции на химиопрепараты опухолевые клетки условно можно подразделить на три класса (см. рис. 79-2). Первый класс— эт о клетки с активным ростом, они наиболее чувствительны к воздействию химиотерапии. Второй — популяция клеток, в данный момент не делящаяся, но способная к делению, т. е. находящаяся в фазе G1 и G0 клеточного цикла. Эта популяция менее чувствительна, чем первая, к противоопухолевым средствам, особенно к влияющим на клеточное размножение метаболитам. Вместе с тем следует помнить, что этот тип резистентности нередко носит временный характер. И, наконец, третий класс клеток, неспособных к делению, но являющихся неотъемлемой частью массы опухоли вплоть до своей гибели. Кривые тест-дозы токсичности и терапевтического эффекта при раке по форме являются крутыми. В ходе некоторых экспериментов на грызунах снижение дозы на 20% вело к уменьшению лечебного эффекта на 50%. Эти данные получены в результате изучения действия дозировки препарата при составлении эффективной комбинации лекарственных средств. В большинстве вариантов комбинаций эффективных химиопрепаратов, составленных с целью уменьшить токсическое воздействие каждого из них, наблюдается также и уменьшение лечебного воздействия. Дозовый эффект химиотерапии требует введения необходимого количества препарата в течение определенного отрезка времени. Так как большинство химиотерапевтических средств оказывает токсическое действие на делящиеся клетки, между курсами должны соблюдаться интервалы, достаточные для восстановления популяции клеток нормальных органов и тканей. Чаще всего это касается клеток костного мозга, для обновления которых у человека необходимо от 18 до 28 дней. Продолжительные перерывы между курсами химиотерапии, даже если препараты вводятся в полной дозе, уменьшают дозовый эффект регрессии опухоли и могут вызвать развитие постоянной лекарственной устойчивости. Это было доказано на экспериментальных моделях и в условиях клинической практики в случаях острого миелолейкоза, болезни Ходжкина и мелкоклеточного рака легкого.

С тех пор как эффект воздействия большинства программ лекарственного лечения регистрируется на основе определенного уровня фиксированной дозы, желательно уменьшить ad hoc повреждения при использовании специфических режимов введения лекарственных сре дств в кл инике с целью успешного применения во всех типичных случаях эффективной лечебной программы.

Читать далее: Лечение локализованных форм опухолей