Меню
Яндекс.Метрика

Химиотерапевтические средства, используемые для системного лечения рака

Цитотоксические препараты. Облучение и хирургические методы лечения применяются для уменьшения массы опухоли при ее локализации в доступных для лучевого воздействия и иссечения областях человеческого организма. Ни тот, ни другой метод не пригоден для воздействия на широко рассеянные или циркулирующие опухолевые клетки, которые так характерны для большинства злокачественных новообразований. Толчком к развитию системного противоопухолевого лечения послужили открытия антибиотиков, используемых, для лечения бактериальных инфекций, и антипротозойных противомалярийных средств. Развитие лекарственной терапии рака началось со случайного обнаружения цитотоксического действия на лимфоциты горчичных газов, применявшихся во время I и II мировых войн. Противоопухолевое вещество—азотистый иприт (производное горчичного газа иприта) использовалось для лечения лимфом в 40-х годах. Так как у лиц, страдающих болезнью Ходжкина и лимфоцитарными лимфомами и, -к азалось бы, с успехом леченных азотистым ипритом, впоследствии наблюдали рецидивы заболевания., возникли разочарование и скептицизм в отношении эффективности медикаментозной терапии опухолей. Вновь появившиеся надежды на химиотерапию связаны с эффективным применением антиметаболита метотрексата при лечении лейкозов у детей, а затем и хорошие результаты лечения хорионкарциномы. Ремиссии, достигнутые с использованием метотрексата, имели стойкий характер. В 50-х годах была осознана необходимость стандартизации в развитии и производстве противоопухолевых средств. С. тех пор было открыто множество синтетических, ферментных и растительных веществ, обладающих противоопухолевым эффектом при новообразованиях у грызунов. Эти соединения были получены как целенаправленным синтезом, так и случайным путем. В настоящее время существует шесть основных классов противоопухолевых веществ: алкилирующие вещества, антиметаболиты, растительные алкалоиды, противоопухолевые, антибиотики, гормоны, биологически активные вещества, а также смешанные формы. Все эти средства или уже используются в качестве коммерческих препаратов, или проходят фазу клинических испытаний. Перечень этих препаратов с описанием возможных острых и хронических токсических эффектов приведен в табл. 79-1 и 79-2. Детальное обсуждение механизмов их фармакологического действия дано в ссылках на литературные источники.

Развитие лекарственной устойчивости. Пределы возможностей хирургического метода лечения злокачественных опухолей определяются объемом нормальной ткани, который можно удалить без ущерба для функции органа. Устойчивость к лучевому воздействию зависит от радиационной толерантности прилежащих к опухоли нормальных тканей, в то время как применению противоопухолевых препаратов в очень больших дозах препятствует не только их токсическое воздействие на нормальные ткани, но и то обстоятельство, что сами опухолевые клетки обладают резистентностью (временной или постоянной) к воздействию противоопухолевых средств. Временная резистентность может быть связана с тем, что клетки опухоли находятся в разных фазах клеточного цикла деления, в зонах, недоступных для действия, лекарственных средств (например, центральная нервная система или яичко), или в центре слабоваскуляризованных новообразований, т. е. участках, недосягаемых для активной дозы препарата. Стойкая резистентность объясняется особенностями механизмов транспортировки лекарственных веществ в организме человека, их дезактивации и восстановления ущерба, нанесенного действием химиопрепаратов. Способы преодоления временной резистентности были успешно разработаны и включают в себя: начало лечения опухолевого заболевания на ранних этапах его развития, преодоление фармакологического барьера с помощью введения лекарственных веществ непосредственно в пораженный орган (например, внутриоболочечное введение метотрексата при лейкозе) и, наконец, в уменьшении массы опухолевых клеток путем применения лучевой терапии или хирургического вмешательства. Последний путь преодоления лекарственной устойчивости применяется при раке яичника и включает в себя удаление большого сальника. По-видимому, уменьшение массы опухоли повышает чувствительность раковых клеток к последующему терапевтическому воздействию. Попытки объяснить обратную зависимость между излечимостью процесса и количеством опухолевых клеток особенностями клеточной кинетики при инвазивных образованиях успеха не имели, так как в этих случаях резистентность развивается при увеличении числа опухолевых клеток с 103 до 108. В этом интервале кинетика клеточного цикла остается постоянной. В дальнейших исследованиях влияния химиотерапии на течение опухолевого процесса у человека было показано, что польза этого вида воздействия на ранних стадиях развития рака несколько больше, чем при применении тех же препаратов у больных с развернутой клинической картиной заболевания вне зависимости от благоприятной кинетики в микрометастазах.

В 1979г. Goldie и Goldman предположили, что механизм развития стойкой резистентности к противоопухолевым препаратам имеет много общего с развитием резистентности бактерий к бактериофагу и является спонтанным генетическим эффектом. В этой модели есть несколько существенных моментов. Во-первых, существует теснейшая связь между вероятностью уменьшения излечимости и скоростью увеличения массы опухоли, необходимой для 6-кратного удвоения или 2-х log увеличения количества опухолевых клеток. Если скорость мутации будет равна 10–6 или выше, то почти несомненным будет образование одной или двух клеточных линий, резистентных к химиопрепаратам при размере опухоли 109, размере, при котором злокачественное новообразование становится клинически выявляемым. Этот факт позволяет предположить, что неэффективность противоопухолевых средств зависит от существования множества резистентных опухолевых клеточных линий. Если уровень мутаций ниже 10–6 абсолютное число резистентных клеточных линий в опухоли будет достаточно низким для получения хорошего эффекта хотя бы на первых этапах химиотерапии. В принципе были бы возможны и полные ремиссии, но резистентные клеточные линии могут увеличиваться в объеме и вызывать рецидивы заболевания при продолжающемся воздействии химиотерапии (рис. 79-2). Это вполне согласуется с клиническими наблюдениями опухолей, поддающихся лечению на начальных этапах химиотерапии и вновь восстанавливающихся при продолжающемся ее воздействии. Уровень мутаций у бактерий — случайное явление, что, вероятно, справедливо и для генетически нестабильных опухолевых клеток. У опухолей одного и того же типа и одной стадии процесса уровень мутаций может быть различным, от чего, вероятно, в немалой степени и зависит эффект проводимого лечения и различная выживаемость у однородной группы больных (с одинаковой стадией заболевания и опухолями одного и того же гистологического типа).

Рис. 79-2. Популяционный состав и взаимоотношения между популяциями в гипотетической опухоли.

Многолетней загадкой является резистентность к химиотерапии новообразований внутренних органов у взрослых по сравнению с опухолями у детей или новообразованиями кроветворной системы. Причем при многих опухолях внутренних органов вообще не наблюдается эффекта от химиотерапии. И хотя на первый взгляд это вовсе не согласуется с гипотезой Goldie—Goldman, существует несколько объяснений этому явлению. Во-первых, опухолевые клетки могут иметь врожденную устойчивость к химиопрепаратам, свойственную нормальным тканям, послужившим источником развития опухоли. Они могут сохранять механизмы детоксикации природных токсинов, из которых были получены многие противоопухолевые средства. Во-вторых, уровень мутаций развившихся из этих тканей опухолей может быть достаточно высоким в результате воздействия потенциальных канцерогенов, таких как курение и др. В-третьих, впечатление о том, что опухоль диаметром 1 см прошла 30 удвоений для того, чтобы достигнуть 109 клеток (рис. 79-3), основывается на предположении об экспоненциальном характере роста, довольно редком явлении в опухолях человека и животных. Так как во многих хорошо изученных опухолях внутренних органов человека потеря клеток составляет 90%, то требуется ни много ни мало 1200 удвоений, чтобы опухоль достигла размера, равного 109 клеток. Если резистентность действительно связана с мутацией и определяется числом клеточных делений, то такие опухоли к моменту постановки клинического диагноза будут состоять из большого количества клеточных линий, резистентных ко множеству химиотерапевтических агентов. Эти факты согласуются с клиническими данными о времени удвоения таких высокорезистентных опухолей человека, как рак толстой кишки, для которой время удвоения составляет около двух лет. Клинические подтверждения теории Goldie—Goldman достаточно основательны. Во-первых, это единственное приемлемое объяснение эффективности комбинированной химиотерапии и неизмененной обратной связи между числом опухолевых клеток и выживаемостью. Во-вторых, она подчеркивает, необходимость лекарственной терапии на самых ранних этапах развития заболевания. В-третьих, можно с уверенностью полагать, что промедление в лечении даже на короткий срок от нескольких недель до одного месяца может значительно изменить чувствительность опухоли к препаратам. Это предположение и было подтверждено клиническими наблюдениями за течением опухолевого процесса при раке молочной железы, когда отсрочка в лечении на месяц отрицательно повлияла на исход адъювантной химиотерапии. Эта теория объясняет также и неудачу химиотерапии там, где ожидали положительных результатов. Причина этого заключается в том, что, вероятно, общая масса микрометастазов превышает 109 клеток.

Многие механизмы стойкой специфической резистентности к доступным химиопрепаратам уже определены, и большинство из них базируется на генетической основе, что было продемонстрировано в экспериментах по переносу генов. Это положение проиллюстрировано в табл. 79-3. Внесем два необходимых уточнения. Политропная резистентность (резистентность ко множеству различных классов химиопрепаратов без предшествующего воздействия) была описана при раке грызунов и человека. Политропная резистентность порождает перекрестную резистентность к-большинству лучших и наиболее часто применяемых противоопухолевых средств, представляющих собой огромный арсенал веществ растительного происхождения и производных микроорганизмов. Нередко такая резистентность связана с появлением поверхностного гликопротеина с мол. м ассой 170000, причем его количество и определяет степень резистентности. Обнаружение этого гликопротеина может оказаться эффективным для выявления резистентных клеточных линий до начала химиотерапии. Представляется, что политропная резистентность может быть также вызвана недостаточным накоплением лекарственных веще ств в св язи с их быстрым выведением из организма. Известно, что многие препараты сами по себе не обладают противоопухолевой активностью, но при исследовании в экспериментальных системах потенцируют цитотоксический эффект некоторых химиотерапевтических средств (табл. 79-4). Антагонисты кальция, ингибиторы кальмодулина, полнённые антибиотики, аналоги трипаронала (Triparonal) и противоаритмические агенты обладают общим свойством хотя бы частично увеличивать локальное накопление противоопухолевых препаратов в резистентных опухолевых клетках. Поскольку политропная лекарственная резистентность во многом связана с уменьшением накопления противоопухолевых средств, вещества, увеличивающие уровень их содержания в клетках, привлекают внимание как потенциальные средства борьбы с первичной и политропной резистентностью, особенно у больных с рецидивом заболевания.

Рис. 79-3. Схематическое изображение жизненного цикла опухоли человека. Количество опухолевых клеток, имеющихся в организме, показано на оси ординат, количество удвоенной массы опухоли — на оси абсцисс. Клинические феномены, имеющие отношение к ожидаемому размеру массы опухоли,—н а линии графика. К моменту постановки диагноза (1 см массы) большинство опухолей проходят по крайней мере 2/3 периода своего роста (32 удвоения).

Таблица 79-3. Механизмы резистентности к цитотоксическим препаратам

 

Таблица 79-4. Модуляция лекарственной устойчивости

Препараты

Воздействующие противоопухолевые препараты

Предположительный механизм возрастающей цитотоксичности

Антагонисты ионов кальция

 

 

 

Верапамил

VCR, DNP,

Возрастающая аккумуляция за

Нифедипин

ADR

счет блока выведения

Нитрендипин (Nitrendipine)

 

 

 

 

Кароверин (Caroverine)

 

 

 

 

Ингибиторы кальмодулина

 

 

То же

Дифрил

VCR, DNP

 

 

Трифтазин

ADR

 

 

Кломипрамил (Clomipramine)

 

 

 

 

Амфотерицин В

ADR, ACT-D BCNU

Нарушения в липидных комплексах плазматической мембраны, приводящие к возрастанию аккумуляции

Твин-80

ADR

 

 

Пергексилин малеат (Perhexi-line maleate)

ADR

 

 

Аналоги трипаранола

 

 

 

 

Тамоксифен

ADR

Возрастание лекарственной аккумуляции

Антигипертензивные препараты

ADR

Возрастание лекарственной аккумуляции

Резерпин

 

 

 

 

Антиаритмические препараты Хинидин

ADR, VCR

Возрастание лекарственной ак

 

 

 

 

Кумуляции

Истощающие тиол

 

 

 

 

Бутионин сульфоксимип (Ви -thionine sulfoximine)

L-PAM, PLAT ADR

Инактивация препаратов, метаболизм свободных радикалов, защита/восстановление ДНК

1 VCR — винкристин, DNP — даунорубицин, ADR — адриамицин, L-PAM — мелфалан,

PLAT—цисплатин, BCNU— 1,3бис(2-хлорэтил) 1-нитрозомочевина, ACT-D—актино-

мицин D.

Итак, явление амплификации генов связано с лекарственной резистентностью. По-видимому, такая пластичность генома человека есть результат процесса редупликации и транскрипции при его замедлении или остановке, который может быть вызван веществами, угнетающими синтез ДНК, например, такими как алкилирующие агенты или облучение.

Таким образом, сильнодействующие противоопухолевые препараты и/или ионизирующее излучение могут вызвать развитие лекарственной устойчивости к таким препаратам, как метотрексат, еще до начала его применения, что следует учитывать при составлении программы лечения этими веществами.

Итак, стойкая специфическая лекарственная устойчивость носит спонтанный характер. Это явление следует изучать и ему можно противодействовать различными методами, такими как ранняя химиотерапия, иногда. до оперативного вмешательства (например, в случае возникновения рака в области головы и шеи, молочной железы), определение врожденной резистентности, применение более коротких и интенсивных курсов адъювантной химиотерапии для получения максимального эффекта с минимальным временем воздействия на выжившие клетки, так как длительный контакт таких клеток с противоопухолевым агентом может повысить уровень их мутации.

Читать далее: Средства, влияющие на дифференцировку клеток