Патогенез атеросклероза
Хотя весь путь развития атеросклеротических поражений остается до конца не понятым, некоторые ключевые ступени его идентифицированы (рис. 5.9). Атерогенез требует участия клеток сосудистой стенки (эндоте-лиальных и гладкомышечных клеток), циркулирующих форменных элементов крови (моноциты, тромбоциты) и определенных химических медиаторов (называемых цитокинами).
Дисфункция эндотелия
По мнению многих исследователей, событием, начинающим процесс атерогенеза, является повреждение эндотелия артерии. Существуют различные доказательства этого утверждения. Так, известно, что далеко зашедшие атеросклеротические поражения практически не встречаются на протяжении кровеносного сосуда, но часты в местах ветвления артерии. Это — зоны турбулентности, где существует наибольшая вероятность травмы эндотелия. Другое доказательство вытекает из перечисленных выше факторов риска атеросклероза. Общим механизмом действия для всех факторов является нарушение функционирования эндотелиальных клеток. Например, курение повышает уровень циркулирующего монооксида углерода и усугубляет тканевую гипоксию, что может повреждать эндотелий. Высокий уровень ЛНП или низкий ЛВП создают избыток холестерина, доступного для захвата интимой с возможным ее повреждением. Артериальная гипертензия непосредственно увеличивает гемодинамический стресс, испытываемый эндотелием.
Третья группа доказательств первичности повреждения эндотелия в процессе атерогенеза связана с опытами на животных, в которых было показано развитие атером в ответ на повреждение эндотелия.
До недавнего времени считалось, что повреждение эндотелия, запускающее атеросклероз, требует физической травмы эндотелиальных клеток и потери их части. Сейчас известно, что наличие структурного повреждения эндотелия на самом деле не обязательно. Фактически ранние стадии развития атеросклеротического поражения, включая аккумуляцию липидов внутри артериальной стенки и миграцию моноцитов, проходят при интактной поверхности эндотелиальных клеток. Как мы увидим далее, эти ранние сдвиги обусловлены специфическими биохимическими изменениями и клеточными сигнальными путями, а не структурными изменениями эндотелиального слоя.
Многие факторы риска, ассоциированные с атеросклерозом (высокий холестерин ЛНП, курение, гипертензия, диабет) предрасполагают к дисфункции эндотелия. Даже до появления видимых атеросклеротических поражений эта дисфункция может проявляться: 1) нарушением барьерной функции эндотелия, 2) изменением его нормальной антитромботиче-ской активности, 3) нарушением высвобождения вазоактивных субстанций (например, простациклина и ЭЗФР-NO), что влияет на тонус подлежащих гладкомышечных клеток. Эти нежелательные последствия дисфункции эндотелия лежат в основе последующих событий атерогенеза.
Недавно в некоторых атеросклеротических поражениях были обнаружены определенные инфекционные агенты (например, из группы герпес-вирусов, хламидии), что вызвало вопрос об их возможной роли в развитии атерогенеза. Хотя эта взаимосвязь не доказана, некоторые исследователи полагают, что эти инфекционные агенты являются дополнительным источником повреждения эндотелия.
Гипотеза, согласно которой повреждение эндотелия и его дисфункция считаются инициирующим событием атерогенеза, известна как модифицированная гипотеза ответа на повреждение. Последовательность событий, которые следуют за.повреждением эндотелия, остается предметом продолжающегося изучения, и это изложение (схематически представленное на рис. 5.9), должно рассматриваться как общая схема, отдельные детали которой, скорее всего, при появлении новых знаний будут меняться.
Читать далее: Проникновение и модификация липопротеинов