Ингибиторы тромбина прямого действия
Антикоагулянтный эффект гепарина ограничен зависимостью его активности от AT III, а также тем, что он ингибирует только тромбин, находящийся в крови. Тромбин же, связанный с фибрином в составе кровяного сгустка, оказывается устойчивым к антикоагулянтному действию большого гепарин- AT Ш-комплекса. К прямым ингибиторам тромбина относятся исследуемые в настоящее время соединения, которые угнетают активность тромбина независимо от AT III и влияют как на тромбин, циркулирующий в кровотоке, так и на связанный в сгустке. В этой связи они могут оказаться более эффективными антикоагулянтами. В отличие от гепарина, они не вызывают тромбоцитопению.
Варфарин
Варфарин представляет собой препарат, назначаемый для приема внутрь с целью долговременного антикоагулянтного действия. Он тормозит свертывание крови, выступая в роли антагониста синтеза в печени витамин К-зависимых факторов коагуляции (это фактор II, или протромбин, а также факторы VII, IX, X). В норме восстановленная форма витамина К ускоряет карбоксилирование остатка глутаминовой кислоты в молекулах перечисленных факторов, что является необходимым условием для последующего связывания ими ионов кальция и участия в процессе свертывания крови (рис. 17.18). Вмешиваясь в образование восстановленной формы витамина К, варфарин косвенно тормозит карбоксилирование факторов свертывания, оставляя их неактивными. Поскольку некоторые природные ингибиторы процесса свертывания (протеин С и протеин S) являются тоже витамин К-зависимыми, варфарин нарушает их функционирование, что в ряде случаев может нейтрализовать антикоагулянтный эффект препарата.
Антикоагулянтный эффект варфарина развивается лишь через 2—7 дней, поэтому если необходимо получить немедленный эффект, в первые несколько дней одновременно следует назначать внутривенные инъекции геаприна.
Период полувыведения варфарина составляет 37 часов. Дозу лекарства необходимо подбирать индивидуально, чтобы достичь терапевтического эффекта с минимальным риском кровотечения. Степень антикоагулянтного действия препарата контролируют путем измерения протромбинового времени, которое в целях единой стандартизации выражают в виде Международного Нормализационного Отношения (MHO). Существуют два целевых диапазона интенсивности антикоагулянтной терапии. У больных с очень высоким риском развития патологического тромбоза (например, при искусственном клапане сердца) целевое значение MHO составляет 2,5-3,5. При менее выраженном риске тромбоза (в частности, у больных с мерцательной аритмией) целевой уровень MHO равен 2,0—3,0.
На антикоагулянтный эффект варфарина влияют самые разные факторы, при этом возникает необходимость изменения дозы препарата. Например, при заболеваниях печени или сердечной недостаточности потребность в варфарине уменьшается, тогда как при потреблении пищи, обогащенной витамином К (к примеру, зелень) необходимо увеличение дозы варфарина. Аналогичным образом, многие фармакологически активные соединения изменяют антикоагулянтный эффект варфарина (в таблице 17.16 приведены примеры таких веществ). Наконец, сочетанное использование варфарина с аспирином или другими антитромбоцитарными препаратами увеличивает риск кровотечения.
Если в ходе терапии варфарином развивается серьезное кровотечение, эффект препарата можно устранить в течение нескольких часов с помощью приема витамина К. Однако больным с искусственным клапаном сердца назначать такой антидот не следует, если нет опасности для жизни, поскольку в противном случае возможно развитие тромбоза клапана.
Варфарин обладает тератогенной активностью, поэтому его не следует назначать при беременности, особенно в первом триместре.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящей главе рассмотрены наиболее часто применяемые лекарственные препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Более подробно эти препараты описаны в приведенных ниже научных статьях, тем не менее, мы надеемся, что представленные здесь таблицы, рисунки и краткое изложение вопроса окажутся полезными для вас в настоящее время и пригодятся впоследствии по мере того, как вы будете вникать в патофизиологию сердечно-сосудистых заболеваний, в процессе лечения больных.
Читать далее: