Блокаторы кальциевых каналов (БКК)
Блокаторы кальциевых каналов (БКК) или антагонисты кальция (АК) рассматриваются здесь как единая группа препаратов, однако между отдельными представителями этого класса лекарственных средств имеются различия по целому ряду параметров. Общим свойством блокаторов Са++-каналов является их способность препятствовать входу Са++ через мембранные каналы в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки. В ткани миокарда было обнаружено два типа потенциалзависимых Са++-каналов, называемых, соответственно каналами L- и Т-типов. Каналы L-типа ответственны за вход Са++, который создает фазу 2 потенциала действия (плато на рис. 1.13). Роль Са++-каналов Т-типа, вероятно, состоит в обеспечении начальной деполяризации узловых тканей. Современные БКК влияют на каналы L-типа.
В настоящее время клеточные механизмы действия антагонистов кальция частично расшифрованы. Повышение концентрации внутриклеточного Са++ сопровождается усилением сократимости как миокарда, так и гладкой мускулатуры сосудов. В обоих случаях конечным результатом блокады Са++-каналов оказывается снижение количества Са++, доступного для сократительных белков внутри клетки, что выражается в расслаблении гладких мышц сосудов и негативном инотропном эффекте на миокард.
Гладкомышечные клетки сосудов
Сокращение гладких мышц сосудов зависит от концентрации Са++в цитоплазме клеток, которая регулируется трансмембранным потоком Са++ через потенциалзависимые Са++-каналы при деполяризации клетки. Внутри клетки Са++ взаимодействует с кальмодулином с образованием Са++-кальмодулинового комплекса. Этот комплекс стимулирует киназу легких цепей миозина, которая участвует в их фосфорилировании и обеспечивает, тем самым, взаимодействие миозина и актина, приводящее к сокращению гладких мышц. БКК способствуют расслаблению гладкой мускулатуры кровеносных сосудов за счет торможения поступления Са++ в клетку через потенциалзависимые каналы. Все органы, имеющие гладкую мускулатуру, включая желудочно-кишечный тракт, матку и бронхиальную ткань, подвержены расслабляющему действию этих препаратов.
Кардиомиоциты
Взаимодействие сократительных белков кардиомиоцитов тоже зависит от поступления Са++ в клетку при ее деполяризации, однако механизм, обеспечивающий такое взаимодействие, в данном случае иной, чем в гладкомышечных клетках. Вход Са++в кардиомиоциты во время деполяризации запускает дополнительное высвобождение Са++из саркоплаз-матического ретикулума, вызывая, тем самым, их сокращение. БКК, блокируя вход Са++, препятствуют сопряжению возбуждения и сокращения и уменьшают силу сокращений. Поскольку очаги автоматизма сердца (синусовый и АВ узлы) в наибольшей степени нуждаются в поступлении Са++ для их деполяризации, можно полагать, что АК должны уменьшать соотношение между возбуждением в синусовом узле и проведением импульса в АВ узле. Эти свойством обладают не все АК (Таблица 17.6). Влияние этих препаратов на проведение возбуждения в миокарде зависит, по-видимому, не только от того, уменьшает ли тот или иной АК поток входящего в клетку Са++, но и от того, способен ли он задерживать возвращение Са++-каналов в исходное состояние до активации. Верапамил и дилтиазем обладают такой способностью, а нифедипин и другие производные дигидропиридина — нет (см. Ниже).
КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Благодаря своему влиянию на гладкомышечные клетки кровеносных сосудов и кардиомиоциты, АК показаны для лечения целого ряда сердечно-сосудистых заболеваний; механизмы их действия перечислены в таблице 17.7. Положительный эффект при стенокардии обусловлен способностью этих препаратов снижать потребность миокарда в кислороде и повышать обеспечение тканей кислородом за счет дилатации коронарных артерий. Это свойство оказывается важным и при лечении спазма.
БКК часто применяют для лечения артериальной гипертензии; в отличие от р-блокаторов и ингибиторов АПФ, они особенно эффективны у пожилых людей. Наиболее мощными вазодилататорами этого класса являются нифедипин и другие производные дигидропиридина, тем не менее, дилтиазем и верапамил тоже достаточно эффективны.
Обычно БКК назначают для приема внутрь; каждый из этих препаратов существует в лекарственных формах для приема один раз в день. Способы выведения их из организма различны. Например, нифедипин и верапамил элиминируются, главным образом, с мочой, а дилтиазем выводится через печень. К типичным побочным эффектам (таблица 17.7) относятся развитие артериальной гипотензии, обусловленной избыточной дилатацией, а также отек лодыжек, вызываемый местной вазодилата-цией периферических сосудов. Верапамил и дилтиазем иногда вызывают брадиаритмии, поэтому у больных, получающих терапию р-блокаторами, их следует применять с осторожностью (или не применять вовсе).
В последние годы возник вопрос о безопасности блокаторов кальциевых каналов короткого действия. В ряде исследований была выявлена высокая частота развития инфаркта миокарда и смертности от него у принимавших эти препараты больных с артериальной гипертензией или ишемической болезнью сердца. Для окончательного выяснения вопроса относительно такого риска необходимы данные рандомизированных контролируемых клинических испытаний. Тем не менее, рекомендуется отдавать предпочтение препаратам длительного действия (т. е. принимаемым один раз в день). Больным, страдающим ИБС, в качестве начальной терапии предпочтение следует отдавать бета-блокаторам и/или нитратам, о чем говорилось в главе 6.
