Внутриутробные инфекции
Внутриутробные инфекции (ВУИ) — это инфекционные процессы, вызванные возбудителями, которые проникли к ребенку от матери либо до родов, либо в процессе рождения. По времени возникновения ВУИ могут быть анте- или интранатальными. Подавляющее большинство ВУИ вызывается оппортунистическими возбудителями (от лат. opportunis — выгодный, удобный), которыми мать инфицируется впервые во время беременности. Исключение составляет вирус цитомегалии. У детей старше года и взрослых оппортунистические возбудители могут вызывать заболевание лишь на фоне наследственных или приобретенных иммунодефицитов (примером может служить течение ВИЧ-инфекции на стадии СПИДа).
Частота распространения ВУИ не известна.
Частота диагностики ВУИ в Санкт-Петербурге у больных детей, попавших в отделение патологии новорожденных второго этапа (детских городских больниц), составляет 3—3,5%. В то же время патологоанатомы Санкт-Петербурга диагностировали В У И на секции как основной диагноз у 1 0 — 1 5 % умерших в 90-е годы новорожденных, а как основной и сопутствующий суммарно — у 25—35% (Цинзерлинг В.А. и др., 2001). Этиология ВУИ, выявленных как основной диагноз на секции в 2000 г. была следующей: микоплазмоз и хламиди-оз — 9%, ДНК-вирусные инфекции — 2,3%, РНК-вирусные инфекции — 2,7%, бактериальные пневмонии (частью без уточнения характера возбудителей) — 6,5%, цитомегалия — 0,4%, листериоз — 0,2% (Цинзерлинг В.А. и др., 2001). Московские патологоанатомы обследовали 280 плодов и умерших новорожденных (179 недоношенных) при помощи реакции непрямой иммунофлуорес-ценции (РНИФ) с целью поиска вирусных антигенов и получили следующие результаты (табл. 16.1).
Авторы пришли к следующим заключениям:
Одной из наиболее частых причин невынашивания и смертности детей в неонатальном периоде являются острые, преимущественно хронические ВУИ смешанной этиологии (краснуха, ЦМВ, герпес).
ОРЗ и грипп в 87% случаев являются разрешающим провоцирующим фактором прерывания беременности. В 13% случаев ОРЗ и грипп, перенесенные за 2 — 4 недели родов, — единственная причина анте- или интранатальной асфиксии плода.
Роль энтеровирусной инфекции в невынашивании беременности сомнительна.
Серологическое исследование новорожденных на наличие антител при помощи ИФА малоинформативно. IgM-специфические антитела выявляются лишь у 1/3 инфицированных новорожденных.
ОРЗ во время беременности — не безобидны, за ними может скрываться краснуха.
Необходимо усиление работы по вакционопрофилактике краснухи.
Более того, Л.С.Лозовская (1997) на основании определения антигенов вирусов у новорожденных, родившихся в Москве, выявила их присутствие у 515 из 1 0 0 0 всех детей; у новорожденных с клинически выраженной патологией — в 92,3% случаев (в том числе смешанную инфекцию — у 74,3%); у новорожденных без патологии при рождении — в 23,3% случаев.
По данным J.O.Klein, J.S.Remington (1995), в США примерно у 1% новорожденных выделяют вирус цитомегалии, до 15% новорожденных инфицированы хламидиями (примерно у каждого третьего из них развивается конъюнктивит, у 1 из 6 — пневмония), у 1 на 1 0 0 0 живорожденных диагностируют ток-соплазмоз, герпетическую инфекцию или ветряную оспу, у 25% детей от ВИЧ-инфицированных матерей развивается СПИД.
По данным зарубежных авторов, примерно в 20—25% плацент можно выявить признаки инфекции, но подавляющее большинство новорожденных при этом не имеет клиники инфекций. В.А.Цинзерлинг и соавт. (2001) в 23 214 плацентах из 30 305 обследованных (76,6%) в 2000 г. выявили разнообразную, зачастую смешанную инфекционную патологию.
Таким образом, можно констатировать:
частота выделения различных вирусов (или их антигенов) у всех новорожденных, в том числе и не имеющих клиники инфекции, довольно высока;
частота клинически выраженного инфекционного процесса у инфициро ванных новорожденных невелика и ее оценивают в несколько процентов;
смешанная инфекция — весьма частое явление. Из изложенного вытекает ряд вопросов:
Всегда ли инфекция — этиологический фактор, приведший ребенка к смерти, или только маркер иммунодефицита (первичного или вторичного)?
Всегда ли инфекции, выявляемые у умерших новорожденных на секции, — внутриутробные, ведь момент инфицирования — до родов (и в какие сроки), в родах или после рождения — не известен?
Какой диагноз должен быть выставлен при лабораторном выявлении вирусов или их антигенов у клинически здоровых новорожденных: носительство или инфекционный процесс, и каковы критерии их различий?
Каким конкретно дефектом иммунитета определяется манифестация инфицирования в инфекционный процесс, ведь он развивается лишь у небольшой части детей (например, при антенатальном инфицировании цитомегало-вирусом — у 5% новорожденных, а при интранатальном инфицировании стрептококком В — у 1 % , но у 1 5 % детей с очень низкой и у около 40% детей с экстремально низкой массой при рождении). Вместе с тем установлено, что гораздо чаще это происходит у недоношенных, а также у детей, перенесших смешанную гипоксию, и у детей, антенатальный период которых протекал с осложнениями), т.е. имеющих врожденный или приобретенный иммунодефицит. Считается, что 3 0 — 4 0 % всех бактериальных инфекций первых трех дней жизни вызваны стрептококком группы В.
Каково общебиологическое значение ранее не известного факта широкого распространения перинатального инфицирования вирусами, так как в настоящее время в литературе имеются работы, указывающие на существенную роль ЦМВ и других оппортунистических возбудителей в патогенезе бронхиальной астмы, хронических заболеваний почек, а хламидиоза и цитомегалии — в патогенезе ате-росклеротического поражения сосудистой стенки и т.д. Не ясно также идет ли речь в этих случаях об инфицировании перинатальном или в более позднем возрасте.
Эпидемический рост заболеваемости сифилисом в России в последнее десятилетие сопровождается повышением заболеваемости врожденным сифилисом. Число беременных, больных сифилисом, за последние 4 года возросло в 2 раза. Показатель заболеваемости врожденным сифилисом на 1 0 0 000 детского населения составил в 1 9 9 8 г. 2 , 8 по сравнению с 0 , 0 4 в 1 9 9 0 г. В 1 9 9 8 г. в России было зарегистрировано 837 детей с врожденным сифилисом, в 1 9 9 9 г. - 7 4 3 (ПДВУИ, 2001). Согласно ПДВУИ (2001), внутриутробное заражение плода наиболее вероятно при раннем скрытом и вторичном сифилисе у матери. Эти стадии сифилиса составляют 85% в структуре сифилиса беременных; у 80—85% детей, рожденных от женщин с этими формами сифилиса, имеется врожденный сифилис. Бледная трепонема проникает в организм плода через пупочную вену (в виде эмбола), через лимфатические щели пупочных сосудов плаценты, поврежденной токсинами бледных трепонем, ибо нормальная плацента непроницаема для возбудителя сифилиса. При отсутствии лечения беременной, больной сифилисом, в 20% случаев беременность заканчивается мертворождением, примерно в 35% случаев рождаются дети, больные врожденным сифилисом (ПДВУИ, 2001).
Этиология. Самые разнообразные возбудители (вирусы, микоплазмы, хла-мидии, простейшие, грибы, бактерии) могут вызывать инфекционный процесс у плода. Напомним, что обычно инфекционные агенты, которые могут привести к генерализованным поражениям плода, у взрослых и детей без наследственных и приобретенных иммунодефицитов не вызывают столь тяжело текущих инфекционных заболеваний. Более того, инфицирование ими в постнео-натальный период протекает в большинстве случаев бессимптомно или в виде легкого инфекционного процесса. Известно, что 2 0 — 3 0 % женщин детородного возраста инфицированы токсоплазмами, 50—70% — вирусами цитомегалии, листериями (30% взрослых - носители листерий), 80-95% - вирусами простого герпеса I типа и 5 — 2 5 % вирусами II типа и т.д. Однако надо помнить, что клинические проявления генитального герпеса (вызывается вирусом герпеса II типа, но может и вирусом I типа) наблюдаются только у 5% инфицированных, в остальных же случаях он протекает субклинически или бессимптомно. В Москве, например, по последним данным, удельный вес серопозитивных к вирусу цитомегалии (признак уровня инфицированности) женщин детородного возраста достигает 92,2% (Чебаидзе Ж.Ж., 1999), а у детей 5 лет серологические маркеры ЦМВИ, перенесенной как внутриутробно, так и постнатально, выявляются в 40—60% случаев (Глинских Н.П., 1997).
Для плода особенно опасны возбудители инфекционных заболеваний, с которыми мать впервые встретилась во время беременности, так как в этот период первичный иммунный ответ снижен, тогда как вторичный — нормален. Отсюда принципиально важным является выявление либо до беременности, либо на ранних ее сроках женщин, серонегативных, не инфицированных вышеперечисленными умбивалентными возбудителями, ибо именно они — группа высокого риска ВУИ у плода, развития у него пороков развития (табл. 16.3). Динамическое серологическое исследование этих женщин во время беременности особенно необходимо. Новорожденные от матерей, не инфицированных вирусом цитомегалии, составляют группу высокого риска развития цитомега-лии при переливании им инфицированной вирусом донорской крови. Важно помнить также, что во время беременности многие инфекционные заболевания протекают без специфической клинической картины (листериоз, токсо-плазмоз и др.), что затрудняет их клиническую диагностику.
Инфекционный процесс, приведший к поражению плода у матери, может протекать как острый, субклинический с неспецифической симптоматикой и даже латентно (схема 16.1). Особо важное значение имеет мочеполовая инфекция матери как источник возбудителей при генерализованных ВУИ (пиелонефриты, воспаление придатков, влагалища и др.). В матке длительное время в небольшом количестве могут сохраняться стафилококки, стрептококки, кишечная флора, анаэробные бактерии, листерий, токсоплазмы, бруцеллы, палочки Коха, грибы рода Candida и другие возбудители, вызывая хронические сальпингиты и сальпингоофориты, эндоцервициты, эндометриты, эрозии шейки матки, вульвиты, вульвовагиниты, вагиниты, кондиломы и др. В половых путях могут паразитировать и также вызывать хронические воспалительные процессы вирусы цитомегалии, простого герпеса (чаще II типа), гепатита В, а также микоплазмы, хламидии.
В таблице 16.4 приведены данные о риске развития в неонатальном периоде болезней, передаваемых половым путем.
Антенатально инфекционный агент попадает к плоду гематогенно (диапла-центарно) или через инфицированные околоплодные воды внутрь, на кожу, в легкие, глаза. Околоплодные воды могут быть инфицированы восходящим (из влагалища) и нисходящим путем (из маточных труб), трансмембранально, т.е. через околоплодные оболочки (при эндометрите, плацентите по протяжению), а также самим плодом, инфицированным гематогенно и выделяющим возбудителя с мочой и калом. Учитывая ведущую роль диаплацентарного, гематогенного инфицирования при антенатальных ВУИ, неизбежно приходим к выводу, что
состояние барьерной функции плаценты в значительной мере определяет возможность развития инфекции и количество попавшего плоду инфекционного агента. Известно, что фетоплацентарная недостаточность резко увеличивает риск развития генерализованной В У И при наличии хронического очага инфекции у беременной или при любом остром инфекционном заболевании у нее.
Бактерии — стрептококки группы В, кишечная палочка, Klebsiella spp ., Citrobacter spp ., Staphylococcus aureus , Proteus vulgaris или mirabilis , Pseudomonas spp . (за исключением листерий, микобактерий) чаще всего инфицируют плод интранатально, вызывая у части детей тяжелые бактериальные инфекции
(синдром инфицированного амниона) вплоть до сепсиса. Нередко в родах ребенок инфицируется анаэробной бактериальной флорой — пептострептококки, фузо-бактерии, бактероиды, клостридии и др.
В заключение следует особо подчеркнуть, что, по данным патологоанатомов, у умерших новорожденных, как правило, выявляют смешанные инфекции — вирусно-вирусные, вирусно-микоплазменные, вирусно-хламидийные, вирус -но-бактериальные (Талалаев А.Г., 1998-2003).
Патогенез. Гематогенно проникший к эмбриону и плоду возбудитель, оседая в тканях, вызывает воспаление. Особенностью воспалительной реакции у эмбрионов является наличие лишь альтеративного ее компонента, отсутствие реакции фибробластов; у плода в раннем фетальном периоде, наряду с альтера-тивным, имеется пролиферативный компонент, который преобладает, приводя к развитию избыточного склероза; у плода в поздний фетальный период отмечают уже все 3 компонента воспалительной реакции (альтеративный, пролифе-ративный и сосудистый, хотя последний еще выражен слабо), но нет плазматической реакции. Вследствие этого исходы ВУИ могут быть различными: прерывание беременности, формирование пороков развития и др. Особенно типично формирование пороков развития для ВУИ, переносимых в первые 2 мес. беременности. Это обусловлено тем, что критический формообразовательный период с максимальной чувствительностью зачатков большинства органов к повреждающим влияниям внешней среды приходится именно в данное время. Однако пороки развития мозга (гидроцефалия, микроцефалия, порэнце-фалия, глиоз и др.) могут возникнуть при ВУИ на любом сроке беременности, так как мозг — орган, формообразовательный период которого продолжается всю беременность. Т е м не менее существует правило: чем раньше произошло инфицирование плода, тем тяжелее последствия. Иллюстрацией может быть ситуация с врожденным токсоплазмом. Французские исследователи обобщили исходы первичного инфицирования токсоплазмами 5 0 0 беременных женщин (табл. 16.5).
Из данных, приведенных в таблице 16.5, ясно, что чем на более поздних сроках беременности происходит инфицирование матери, тем вероятнее инфицирование плода. Например, при инфицировании матери в I триместре было инфицировано 1 4 % плодов, а в III триместре — 59%. Однако простые расчеты показывают, что если у детей с врожденным токсоплазмозом как следствие инфицирования в I триместре беременности мертворождения и тяжелые формы составили 76%, то при инфицировании матери в III триместре этих форм вообще не было, а у 89% детей диагностированы субклинические формы болезни, которые тем не менее надо обязательно лечить.
Для всех антенатальных В У И характерно поражение плаценты. Это приводит к фетоплацентарной недостаточности, гипоксии плода, задержке внутриутробного развития, недонашиванию, рождению ребенка с низкой массой тела, дизэмбриогенетическими стигмами. Следствием плацентита может быть выкидыш, мертворождение, рождение ребенка в асфиксии.
Изучается роль иммунологических механизмов в патогенезе ВУИ. Способность Т-лимфоцитов плода к распознаванию своего и чужого, цитотоксич-ность появляются с 1 6 — 1 7 - й недели гестации. В-лимфоциты, несущие поверхностные иммуноглобулины Μ и G, выявляются на 9 — 1 2 - й неделе, и их количество резко возрастает к 1 5 — 1 6 - й неделе гестации. Однако продукция иммуноглобулинов плодом низка, и к моменту рождения в его крови уровень IgM составляет 1 0 — 1 5 % , IgG — 7 0 — 8 0 % от нормы взрослого, а I g A обнаруживается в следовых количествах. При В У И синтез иммуноглобулинов плодом активируется прежде всего за счет иммуноглобулинов класса М, но при этом нарушена сборка IgM-мономеров в пентамеры. Иногда при ВУИ очень резко акти-
вируется и синтез IgG, IgA, и в этих случаях при длительной циркуляции возбудителя образуется обилие иммунных комплексов, которые и повреждают ткани. У плода органом, в сосудах которого оседают иммунные комплексы и сам возбудитель, является мозг, поэтому энцефалопатии, энцефалиты — типичное проявление ВУИ, а при специальных исследованиях часто находят иммуноглобулины на клетках мозга.
Иногда недостаточно активная иммунная реакция плода при ВУИ играет даже положительную роль. В эксперименте на животных установлено, что после внутриутробного заражения некоторыми вирусами по мере созревания иммунной системы постнатально активируется синтез антител, а значит, и образование иммунных комплексов. Повреждение ими сосудов и тканей нарастает и в конце концов приводит животных к гибели от поражений, протекающих по типу гломерулонефрита, цирроза, энцефалита. Доказано, что часть случаев не-фротического синдрома у детей обусловлена внутриутробной цитомегалией или краснухой, хронического нефрита — парагриппом, хронического пиелонефрита — внутриутробной Коксаки-инфекцией, а 1 5 — 2 0 % всех детей со значительным отставанием психического развития, по данным исследований, проводимых в США, перенесли цитомегалию и т.д.
Не всегда внутриутробное инфицирование приводит к генерализованной ВУИ. Трансформации внутриутробного инфицирования в генерализованный инфекционный процесс способствуют факторы, снижающие реактивность организма, изменяющие его гормональный профиль: внутриутробная и интрана-тальная гипоксия, осложненное как соматической, так и акушерской патологией течения беременности, невынашивание, массивная лекарственная терапия. Генерализация инфекции может быть очень быстрой и за несколько часов привести к смерти ребенка (иногда при картине неинфекционного заболевания — синдром дыхательных расстройств, геморрагический синдром, энцефалопатия).
В эксперименте на животных в лаборатории проф. В.А.Зуева было показано, что если во время беременности самку заражали вирусом гриппа, то новорожденные были внешне здоровы, и лишь в дальнейшем у них отмечалось отставание в нарастании массы тела, потеря шерсти и др. Единственный орган у новорожденного животного, из которого можно было выделить вирус гриппа при рождении, был головной мозг. В.А.Цинзерлинг (1988) на патологоанато-мическом материале доказал возможность существования клинически латентных изолированных поражений респираторными вирусами головного мозга у детей при их внутриутробном инфицировании. На достаточно широкое распространение инфекционных поражений головного мозга у плода указывал еще Р.Вихров (1868).
Несмотря на многолетнее изучение цитомегалии, патогенез поражений плода при первичном инфицировании вирусом, полученным от матери во время беременности, не вполне ясен (схема 16.2).
Как видно из схемы, в США в среднем примерно 2% беременных первично инфицируется вирусом цитомегалии, но лишь у 40% их плодов можно выявить признаки инфекции. Важно отметить, что, хотя это происходит много реже, возможно развитие внутриутробной цитомегалии и у женщин, инфицированных до беременности, т.е., вероятно, имеющих какой-то иммунодефицит, не
обеспечивающий защиту плода от инфекционного процесса при попадании возбудителя, носителем которого опять же является мать.
Согласно мнению Комитета экспертов ВОЗ (1984), вирусные ВУИ могут быть причиной врожденного иммунодефицитного состояния. ТА Федосеева, Т.В.Баутина, ТААгафонова показали, что удетей с ВУИ резко нарушено функциональное состояние полиморфноядерных лейкоцитов (снижен уровень ка-тионных белков, угнетена двигательная активность и др.), которое можно расценить как приобретенную клеточную слепоту. Установлено также, что пост-натальные бактериальные инфекции у детей с ВУИ протекают гораздо тяжелее, но вызывают существенно менее выраженный подъем концентрации иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, СЗ-компонента комплемента в плазме. Все случаи сепсиса в первые дни жизни весьма подозрительны в отношении ВУИ как фоновой болезни (особенно герпеса).
Коническая картина. Андре Намиас в 1971 г. предложил термин TORCH-агенты (от Т — Toxoplasmosis; R — Rubella; С — Cytomegalovirus; H — Herpes simplex virus; О — Other — другие). Само же слово torch означает факел, паяльная лампа, горелка.
К сожалению, многие ВУИ в период новорожденности не имеют специфической клинической картины. АТ.Базаламах и Ф.Е.Серебур (1988) заключают: диагностика TORCH-инфекций по клиническим проявлениям (без привлечения специфических микробиологических исследований) приводит к диагностическим ошибкам в 90—95% случаев. И тем не менее показаниями для обследования на ВУИ нередко служат неспецифические симптомы инфекционного процесса.
Клиническими проявлениями инфекционного процесса у новорожденных могут быть: общие симптомы — снижение аппетита, задержка прибавок массы тела, гипотрофия, вялость, склерема, бледность кожи (нередко с сероватым оттенком) или желтуха, пурпура; респираторные нарушения (тахипноэ или одышка, апноэ, цианоз, участие дополнительной мускулатуры в акте дыхания), желудочно-кишечная симптоматика (срыгивания, рвота, растяжение живота, диарея, пастозность передней брюшной стенки, увеличение печени, селезенки), кардиоваскулярныерасстройства (тахикардия, приглушение тонов сердца, расширение границ относительной сердечной тупости, бледность и мраморность кожи, похолодание конечностей и липкий пот, снижение тургора подкожной клетчатки, отеки, пастозность, артериальная гипотензия идр.), признаки поражения ЦНС (судороги, разные варианты синдрома апатии, выбухающий большой родничок и высокочастотный крик, гипервозбудимость, мышечная гипотония), гематологические отклонения от нормы (анемия, желтуха, кровоточивость, тромбоцитопения, спленомегалия идр.).
Читать далее: Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ