Патологические желтухи с непрямой гипербилирубинемией
Желтухи вследствие гиперпродукции билирубина
Гемолитическая болезнь новорожденных. ГБН вследствие иммунологического конфликта при несовместимости крови плода и матери по резус-фактору, АВО-антигенам (реже другим групповым) — наиболее частая причина патологической неонатальной желтухи. В связи с этим у любого новорожденного с желтухой надо прежде всего исключить или подтвердить наличие ГБН. План обследования — см. ниже.
Для клинического анализа крови у больного с ГБН типичны: анемия, нор-мобластоз, высокий ретикулоцитоз, хотя при анемических формах возможно
Таблица 17.2 Клинико-лабораторная классификация неонатальных желтух
Желтухи с непрямой гипербилирубинемией
Гемолитические анемии:
а) гемолитическая болезнь новорожденных;
б) наследственные мембранопатии, гемоглобинопатии и эритроцитарные фермен- топатии;
в) приобретенные (инфекционные, лекарственные, микроангиопатические).
Полицитемия.
Гематомы и синдром заглоченной крови.
Дети от матерей с сахарным диабетом.
Наследственные:
а) дефекты клиренса билирубина;
б) симптоматические при гипотиреозе и других эндокринопатиях, галактоземии, фруктоземии и других аномалиях обмена веществ.
6 Пониженное удаление билирубина из кишечника и повышенная кишечно-печеноч-ная циркуляция билирубина:
а) желтуха грудного вскармливания;
б) желтуха от материнского молока;
в) желтуха при пилоростенозе;
г) желтуха при мекониальном илеусе;
д) желтуха при непроходимости кишечника.
И. Желтухи с прямой гипербилирубинемией (с доминированием в сыворотке крови БДГ), но со стулом обычного цвета
Гепатиты (вирусные, бактериальные, паразитарные, грибковые, токсические).
Наследственные аномалии обмена веществ (галактоземия, фруктоземия, тирозине-мия, синдром Дубина-Джонса, Ротора, Бейлера, гликогеновая болезнь IVтипа, ки-стофиброз, болезни накопления).
III. Желтухи с п р я м о й гипербилирубинемией и обесцвеченным стулом разной степени в ы -
раженности (холестатические желтухи) 1. Полная внутрипеченочная атрезия желчных путей (без или с гепатитом):
а) нормальные внепеченочные желчные пути;
б) гипоплазия внепеченочных желчных путей;
в) полная внепеченочная атрезия желчных путей.
Полная атрезия внепеченочных желчных путей:
а) нормальное количество внутрипеченочных желчных путей;
б) пониженное количество внутрипеченочных желчных путей.
Гипоплазия внепеченочных желчевыводящих путей:
а) нормальное количество внутрипеченочных желчных путей;
б) пониженное количество внутрипеченочных желчных путей.
Гепатит без аномалий желчевыводящих путей.
Синдром сгущения желчи (синдром желчной пробки), холелитиаз.
Киста желчного протока или сдавление извне желчевыводящих путей.
Муковисцидоз и дефицит арантитрипсина.
и угнетение костного мозга и отсутствие гиперретикулоцитоза. Подробности о ГБН — см. ниже.
Наследственные гемолитические анемии. Подозревают у детей с наличием четких признаков повышенного гемолиза (анемия, ретикулоцитоз у ребенка с умеренно увеличенной селезенкой и непрямой гипербилирубинемией) при отсутствии лабораторных данных, свидетельствующих об иммунологическом конфликте.
Наследственный сфероцитоз и другие мембранопатии. Подробнее об этих анемиях — см. наш учебник Детские болезни (СПб: Питер, 2002). Для их диагностики необходимо изучить родословную ребенка, исследовать мазок его периферической крови с составлением кривой Прайса—Джонса, рассчитать толщину, индекс сферичности, средний объем эритроцитов и среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците. Определить осмотическую стойкость эритроцитов. Эритроцитометрических исследований и просмотра мазков крови ребенка и его родителей достаточно для диагностики наиболее часто встречающейся в нашей стране наследственной гемолитической анемии — микро-сфероцитарной (Минковского—Шоффара), а также других вариантов мембра-нопатии — наследственного эллиптоцитоза, стоматоцитоза и детского пикно-цитоза. Правда, в 25% случаев речь идет о спорадических или рецессивно наследуемых формах, а потому у родителей микросфероцитоз может отсутствовать. У новорожденного может отсутствовать и микроцитоз в связи с особенностями эритропоэза, но пик микроцитов всегда можно выявить на кривой Прайса—Джонса. Неонатальный гемолиз, приводящий к гипербилирубине-мии, встречается примерно в 50% случаев анемий Минковского—Шоффара.
Пикноцитоз у новорожденных (эритроциты в окрашенном мазке имеют шиловидные отростки) может выявляться уже в первые дни жизни (более того, он может быть транзиторным физиологическим состоянием, но число таких эритроцитов не превышает 5%). Типичен он для недоношенных на 3— 4 - й неделе жизни с витамин Е-дефицитной анемией. Кроме измененной морфологии эритроцитов, у таких детей могут быть низкий уровень гемоглобина, отеки и тромбоцитоз. Назначение витамина Е в дозе 10 мг/кг/сут. в течение 10-14 дней приводит к клинико-лабораторному выздоровлению детей.
Эллиптоцитоз у новорожденных с гемолитической анемией в первые дни жизни морфологически может проявляться так же, как пикноцитоз, но к концу неонатального периода - 2— 4 нед. жизни - уже обнаруживают типичную овальную форму эритроцитов.
Обнаружение мишеневидных эритроцитов при исследовании окрашенного мазка крови ребенка делает необходимым обследование для диагностики гемоглобинопатии - талассемии, нестабильных гемоглобинов, т.е. определение у ребенка уровня в крови фетального гемоглобина (помня, что у детей при рождении доминирует уровень именно фетального гемоглобина) и разгонки гемоглобинов при помощи фореза, рентгенограммы черепа и др. В местностях, где распространена серповидно-клеточная анемия (Средняя Азия, Азербайджан, Армения и др.), необходимо проведение исследований для определения формы эритроцитов и выявление особенностей кристаллизации гемоглобина и др. Серповидно-клеточная анемия проявляется в неонатальном периоде лишь у гомозиготных носителей по гемоглобину S (обычно нетяжелые анемия и желтуха). Из талассемии в первую неделю жизни выявляется аль-фа-талассемия. При этом тяжелые гомозиготные формы ее приводят к водянке плода.
Анемии, сопровождающиеся образованием в эритроцитах телец Гейнца, у новорожденных имеют разную этиологию. Вследствие низкой активности глута-тионредуктаз и гипофункции селезенки даже здоровые недоношенные первых дней жизни без признаков повышенного гемолиза могут иметь эритроциты с тельцами Гейнца, но в количестве, не превышающем 20%. Введение больших доз аскорбиновой кислоты, викасола, назначение сульфаниламидных препаратов, левомицетина, контакт с анилиновыми красителями (применяются для метки пеленок), нафталином может привести к резкому увеличению количества эритроцитов с тельцами Гейнца (20— 40% и более) и выраженному гемолизу. Особенно склонны к такой реакции дети с нестабильными гемоглобинами, а-талассемией, дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД).
Наследственные энзимодефицитные анемии, обусловлены в основном дефектом гликолиза (дефицит Г-6-ФД, пируваткиназы, гексокиназы, фосфо-гексоизомеразы, 2,3-дифосфоглицеромутазы), хотя дефициты глутатионре-дуктазы и глутатионпероксидазы также могут вызывать анемию (иногда с ге-моглобинурией) с высокой гипербилирубинемией в неонатальном периоде, даже требующей заменного переливания крови. Провоцирующими факторами могут быть тяжелая гипоксия, ацидоз, гипогликемия, инфекции, назначение, помимо упомянутых выше препаратов, витамина К, нитрофуранов, не-грама, парацетамола, метиленового синего, антигистаминных препаратов, ацетилсалициловой кислоты, аскорбиновой кислоты. Диагноз ставят на основании спектрофотометрического или цитохимического определения активности ферментов эритроцитов.
Из эритроцитарных энзимодефицитов наиболее распространен дефицит Г-6-ФД. Им страдает около 300 млн. человек на Земле, преимущественно проживающих в бывших малярийных районах (в основном в Средиземноморье, тропической Африке и Азии, т.е. там же, где широко распространены и гемоглобинопатии). Г е н картирован н а Х - х р о м о с о м е и идентифицировано б о л е е 300 его аллелей. Наследуется по доминантному типу. Дефициты пируваткина-зы и гексокиназы (ген картирован на 10-й хромосоме), наследуются по ауто-сомно-рецессивному типу и наиболее распространены в странах Северной Европы.
Описание анемий со структурными дефектами эритроцитарных мембран — см. в нашем учебнике Детские болезни (СПб: Питер, 2002)-Внутриутробные инфекции (цитомегалия, герпес, краснуха, токсоплазмоз, листериоз, сифилис и др.) и сепсис, осложненный декомпенсированным ДВС-синдромом, которые также могут быть причиной повышенного гемолиза у новорожденных, диагностируют по характерным анамнестическим, клиническим и лабораторным данным. Подробности см. в соответствующих главах.
Кровоизлияния (гематомы) являются нередкой причиной гипербилируби-немий у травмированных и недоношенных детей, ибо при распаде 1 г гемоглобина образуется 34 мг НБ. Напомним, что в сутки у новорожденного в среднем образуется 8 , 5 мг/кг НБ.
Полицитемия новорожденных клинически характеризуется желтухой у ребенка первых дней жизни, цианозом с вишневым оттенком, одышкой, некоторой отечностью на спине и животе, сонливостью или склонностью к судорогам. Гематокритное число у таких детей превышает 0,65—0,7, а уровень гемоглобина составляет более 220 г/л. Гипербилирубинемия может достигать величин, требующих заменного переливания крови.
Желтухи вследствие нарушения функции гепатоцитов (печеночные)
Наиболее типичным признаком этих желтух является отсутствие анемии, спленомегалии, ретикулоцитоза, других признаков повышенного гемолиза.
Синдром Жильбера (частота в популяции — 2 — 5 % ) — наиболее распространенная из наследственных конъюгационных желтух форма. Обычно диагноз устанавливают в школьном или даже в юношеском возрасте. Анализ анамнеза у больных показывает, что примерно половина из них имела выраженную желтуху в неонатальном периоде. Как видно из таблиц 17.4, 17.5, подъем НБ в сыворотке крови у таких больных небольшой; случаев ядерной желтухи не описано. Причиной гипербилирубинемии считают снижение проникновения НБ в гепатоцит (до 30% от нормального), хотя одновременно отмечают и некоторое снижение активности глюкуронилтрансферазы печени (рис. 17.1). Именно поэтому и отмечают при болезни Жильбера положительный эффект терапии фенобарбиталом — интенсивность желтухи уменьшается или она исчезает. Ш.Шерлок и Дж.Дули (1999) указывают, что активность уридиндифосфатглю-куронилтрансферазы (УДФГТ) контролирует ген, расположенный на 2-й паре хромосом и состоящий из 5 экзонов, в первом из которых при болезни Жиль-бера появляется дополнительный динуклеотид (ТА — тимидин, аденин).
Дефект наследуется по аутосомно-рецессивному типу, и для развития заболевания больной должен быть гомозиготен по этому аллелю. Диагноз может быть заподозрен случайно при профилактическом осмотре — выявление умеренной желтухи с НБ и отсутствием увеличения печени, селезенки, признаков повышенного гемолиза. Прогноз благоприятный. Желтуха интермиттирует, усиливаясь при интеркуррентных заболеваниях или после голодания, назначения парацетамола. Диагноз ставят на основании длительно держащейся непрямой гипербилирубинемии, анализа родословных, исключения других причин ги-пербилирубинемии. Возможны провокационные пробы:
увеличение уровня НБ в сыворотке крови после назначения парацетамо-| ла, никотиновой кислоты; ·
снижение уровня НБ в сыворотке крови после назначения фенобарбитала/ Синдром Криглера—Наджара. Характеризуется отсутствием глюкуронил- трансферазы в печени (I тип) или очень низкой ее активностью (II тип, актив ность около 4 — 5 % нормы). При дефекте I типа, наследующемся по аутосомно- рецессивному типу, желтуха проявляется в первые дни жизни и неуклонно на растает по интенсивности. Ген, определяющий активность уридиндифосфат- глюкуронилтрансферазы идентифицирован на 2-й хромосоме и состоит из 5 эк- зонов, мутация в каждом из которых может привести к синдрому Кригле- ра—Наджара. НБ в сыворотке крови достигает 428 мкмоль/л и более, в то время как в с т у л е уровень билирубина менее 10 мг% (при норме 5 0 — 1 0 0 мг%). При би опсии печени находят полное отсутствие глюкуронилтрансферазы. Типично развитие ядерной желтухи, отсутствие эффекта от назначения фенобарбитала, но улучшение на фоне фототерапии. По показаниям производят заменное пере ливание крови. При синдроме Криглера—Наджара II типа неонатальная гипер- билирубинемия не столь тяжелая, и НБ составляет около 257 мкмоль/л (обыч но не превышает 376 мкмоль/л). Развитие ядерной желтухи возможно лишь в неонатальном периоде. Дефект конъюгации билирубина обнаруживается обычно у одного из родителей (уровень НБ - 34-68 мкмоль/л). В ответ на тера пию фенобарбиталом гипербилирубинемия и желтуха уменьшаются (вплоть до исчезновения), но после отмены лечения могут рецидивировать. При обоих ва риантах желтухи Криглера—Наджара показано и назначение препаратов, умень шающих гепатоэнтерогенную циркуляцию билирубина (агар-агар, холестира- мин, энтеросорбенты). В настоящее время разрабатываются новые подходы к лечению желтухи Криглера—Наджара I типа — пересадка печени, а в экспери менте — пересадка дефектного гена.
Синдром Люцея—Дрискола — глубокий, но транзиторный, неонатальный дефект активности глюкуронилтрансферазы; наследуется по аутосомно-рецес-сивному типу. Сыворотка крови матерей таких детей содержит ингибитор активности глюкуронилтрансферазы (в 4 — 1 0 раз более активный, чем в сыворотке крови беременных женщин). Гипербилирубинемия (доминирует НБ) развивается в первые дни жизни, может быть очень выраженной и привести к ядерной желтухе. Если заменное переливание крови, фототерапия проведены вовремя, то прогноз благоприятный, и желтуха исчезает бесследно приблизительно ко 2-й неделе жизни, т.е. ингибирующий конъюгацию билирубина фактор, вероятнее всего, один из гормонов беременности. Диагноз ставят на основании исключения других гипербилирубинемии, анализа семейного анамнеза.
Гипотиреоз может быть причиной затяжной неонатальной гипербилирубине-мии из-за дефицита активности глюкуронилтрансферазы печени (см. гл. XXI).
Желтуха от материнского молока (ЖММ) и желтухи грудного вскармливания (ЖГВ). Впервые ЖММ выделена в самостоятельную нозологическую единицу в 1963 г. И.М.Ариасом (I.M.Arias) и соавт., но до сих пор многие аспекты
патогенеза, клиники и частоты возникновения ее остаются неясными. F.Oski (1991) подчеркивает, что примерно у 50% новорожденных с патологическими гипер-билирубинемиями (т.е. уровень НБ в сыворотке крови превышает 221 мкмоль/л) в первые 2 нед. жизни в настоящее время четко определить причину желтухи не удается, а потому, по его мнению, нельзя исключить ее связь с какими-либо продуктами женского молока. Частота же клинически диагностированных ЖММ, по F . O s k i , — 1 : 5 0 — 2 0 0 новорожденных. J.R.MacMahon, D.K.Stevenson, F.A.Oski (1998) отмечают, что у 10—30% детей, находящихся на грудном вскармливании, на 2—6-й неделе жизни отмечается желтуха, а гипер-билирубинемия сохраняется до 3 мес.
Г.Р.Гуэрлей (1992), обобщая данные литературы, указывает, что у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании (в том числе и донорским молоком), частота развития патологических гипербилирубинемий в течение первой недели жизни в 3 раза выше, чем у детей с первых дней жизни, переведенных на искусственное вскармливание адаптированными смесями из коровьего молока. Он приводит следующую клиническую характеристику этих желтух (табл. 17.6).
Подчеркивается, что дети с ЖММ имеют хорошие аппетит и прибавки массы тела. Прибавки массы тела у них за первый— второй месяц жизни доходят до 1 , 0 — 1 , 5 кг. У них отсутствует увеличение печени или селезенки и другие признаки повышенного гемолиза, нет никаких неврологических отклонений от нормы. Случаев ядерной желтухи не описано. У близнецов конкордантность по
ЖММ доходит до 70%. Причины уКГВ и ЖММ, бесспорно, не установлены, но обсуждается значение следуюцдих факторов: голодания, частоты кормлений, выраженности потери первоначальной массы тела, дефицита жидкости (применительно к ЖГВ), компонентов женского молока (прегнандиола, активности липазы и уровня жирных кислот, неидентифицированных факторов — применительно к ЖММ), увеличенной реабсорбции билирубина из кишечника. Установлено, что образование НБ у детей с ЖММ и не имеющих ее, не отличается (судя по одинаковому синтезу угарного газа — СО, образующегося при расщеплении а-метиновог<э мостика кольца гема под влиянием гемо-ксигеназы - рис. 17.2). Значит, основа патогенеза ЖММ - снижение экскреции билирубина и/или повышений его энтерогепатогенной циркуляции.
Раннее прикладывание к груди и частые кормления (8 раз) уменьшают частоту гипербилирубинемий у новорожденных. Однако в первые дни жизни ребенок при неустановившейся лактации у матери получает меньше калорий, чем младенец, сосущий из рожка при искусственном вскармливании. Выраженность потери первоначальной массы не определяет вероятности развития ЖГВ. В молоке некоторых женщин много прегнан-3-α, 20-р-диола, который может тормозить активность глюкуфонилтрансферазы в печени ребенка. Однако у большинства матерей новоро>кденных с ЖММ высокого уровня прегнан-диола обнаружено не было. В то же время у некоторых таких матерей в молоке была высокая активность липопро^еиновой липазы и уровня неэстерифициро-ванных длинноцепочечных жирнь кислот.
Способствуют гипербилирубин!емиям у новорожденных и ЖГВ позднее от-хождение мекония (позже 12 ч жизни), задержка пережатия пуповины, назначение матери в родах окситоцина и др. Установлено, что концентрация билирубина и образование уробилина β кале новорожденных, находящихся на искусственном вскармливании, большие, чем у детей, находящихся на естественном
вскармливании. В стенке кишечника детей, находящихся на грудном вскармливании, более активна и β-глюкуронидаза (она также обнаружена в женском молоке, но не в коровьем), отщепляющая от ДГБ глюкуроновую кислоту и образующая вновь НБ, который, всасываясь из кишечника из-за незакрытого аранциевого протока, м и н у я печень, попадает в системный кровоток. У части новорожденных с ЖГВ обнаружили более высокие уровни в крови (по сравнению с детьми без ЖГВ) холиевой и дезоксихолиевой кислот. Таким образом, у разных новорожденных патогенез ЖГВ и ЖММ может быть ге-терогенен, но все же ведущим механизмом в настоящее время считается нарушение экскреции, а не конъюгации НБ. На наш взгляд, у ряда детей решающее значение в патогенезе ЖММ имеет сгущение желчи. Об этом свидетельствует тот факт, что в Санкт-Петербурге традиционно лечение таких детей начинают с назначения внутрь сернокислой магнезии (12,5% раствор по 1/2-1 чайной ложке, в зависимости от массы тела, 3 раза в день), что у очень многих приводит к быстрому (за 2 — 4 дня) исчезновению желтухи.
Диагностическим тестом для желтухи от материнского молока может быть снижение уровня НБ на 85 мкмоль/л и более при прекращении кормления материнским молоком на 4 8 — 7 2 ч. П о с л е воздержания от кормления г р у д ь ю естественное вскармливание надо возобновить — желтуха не возникает. Терапевтический эффект может быть и от назначения сернокислой магнезии внутрь (как уже говорилось выше), фенобарбитала, адсорбентов билирубина в кишечнике (агар-агар, холестирамин и др.), фототерапии.
В заключение подчеркнем: ЖГВ и ЖММ — диагнозы, выставляемые только после исключения идентифицируемых патологических желтух новорожденн
Пилоростеноз может сопровождаться гипербилирубинемией с НБ как за счет снижения активности глюкуронилтрансферазы в печени, так и в связи с повышенной энтерогепатогенной циркуляцией билирубина, ибо у таких детей количество пигментов в кале снижено.
Некоторые лекарства, глюкуронирующиеся в печени (окситоцин, диазок-сид, салицилаты, назначаемые матери во время родов, а также сульфаниламиды, налидоксиновая кислота, бисептол, парацетамол, фенацетин, новобиоцин, стероидные гормоны, викасол, анальгин, назначаемые как матери во время кормления грудью, так и новорожденному), могут вызывать или усиливать ги-пербилирубинемию у новорожденного. Отмена препарата ведет к исчезновению желтухи.
Читать далее: Гемолитическая болезнь новорожденных