Меню
Яндекс.Метрика

Гипоксическо-ишемическая энцефалопатия

Гипоксическо-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) — повреждения головного мозга, обусловленные гипоксией. Они приводят к двигательным нарушениям, судорогам, расстройствам психического развития и другим видам церебральной недостаточности.

Условность термина гипоксическо-ишемическая энцефалопатия очевидна, но современное развитие медицины не позволяет провести более точную дифференцировку этиологии (каков вклад гипоксии и артериальной гипотен-зии, уменьшения мозгового кровотока, т.е. ишемии, в повреждение мозга) и топики поражения коры мозга у новорожденных.

Частота ГИЭ не установлена. В США и других индустриально развитых странах частота детского церебрального паралича — 1 — 2 случая на 1 0 0 0 доношенных, но на сегодняшний день существует мнение, что ГИЭ является причиной лишь 1 0 % из них. По М.Левину и соавт. (1985), в Великобритании частота ГИЭ — 6 : 1 0 0 0 доношенных детей, причем 1 : 1 0 0 0 имеет тяжелые неврологические расстройства или умирает от последствий перинатальной гипоксии. По Франции (Wayenberg J.L. и соавт., 1998) легкая постгипоксическая энцефалопатия составляет 2,8 на 1000, среднетяжелая — 2,7 на 1000 и тяжелая — 0,2 на 1000. Эти величины несколько ниже в Англии (Pharoah P.O. et al., 1998), где среднетяжелую и тяжелую церебральную недостаточность вследствие перинатальных поражений диагностировали у 1 6 4 9 из 7 8 9 411 детей, родившихся в 1984-1989 г г . (частота ПГЭП - 2 , 1 на 1000).

По данным А.Б.Пальчика и др. (1998), частота ГИЭ среди новорожденных одного из обсервационных родильных домов Санкт-Петербурга при использовании классификации H.B.Sarnat и M.S.Sarnat (1976) составила 15,6 среди доношенных и 88 на 1000 среди недоношенных.

Этиология. Согласно современным представлениям, любое неблагополучие течения беременности у матери для плода трансформируется прежде всего в гипоксию. Причины, приводящие к внутриутробной гипоксии и асфиксии новорожденного, изложены в главе VII. Нет сомнения, что часть этиологических факторов гипоксии (принимаемые матерью алкоголь, наркотики, некоторые лекарства, а также профессиональные и экологические вредности) влияет непосредственно на мозг плода. А это значит, что у части детей скорее антенатальное поражение мозга приводит к гипоксии, а не гипоксия — к поражению мозга.

>Постнатальные эпизоды гипоксии, приводящие к ГИЭ, обычно связаны с приступами апноэ, остановками сердца, шоком, стойким судорожным синдромом.

Патогенез, несмотря на многочисленные исследования, не может считаться полностью выясненным. В настоящее время обсуждается роль следующих факторов в патогенезе ГИЭ.

Уменьшение мозгового кровотока. Анализируя имеющиеся клинические и экспериментальные данные о нарушениях мозгового кровотока при перинатальной гипоксии, J.J.Volpe (1995) отмечает, что первоначально перинатальная гипоксия вызывает перераспределение кровотока между органами, а также ги-поксемию и гиперкапнию, которые, в свою очередь, ведут к нарушениям сосудиетой ауторегуляции. Дальнейшее сохранение гиперкапнии и гипоксемии приводит к снижению артериального давления и скорости мозгового кровотока, что вызывает ишемическое поражение мозга. С другой стороны, повышение артериального давления как реакция на гипоксию закономерно приводит к увеличению скорости мозгового кровотока, что может способствовать кровоизлияниям.

>Церебральную гипоперфузию диагностируют при скорости мозгового кровотока менее 10 мл на 1 0 0 г ткани/мин, и она встречается чаще у недоношенных детей. Этот показатель зависит от выраженности гипоксии, а также наличия гипо- или гиперкапнии; в норме у доношенного ребенка он колеблется от 20 до 60 мл на 1 0 0 г ткани/мин (Жетишев Р . А . , 1990; Lou Н.С., 1988). Р.А.Жети-шев (1990) установил взаимосвязь между показателями церебрального кровотока, сопротивления сосудов, систолического давления и внутричерепного ли-кворного давления у здоровых новорожденных и у детей с острой асфиксией различной степени тяжести на фоне и без антенатальной гипоксии. Отмечено влияние снижения систолического давления и изменения сопротивления сосудов мозга на тяжесть гипоксических нарушений, возраста ребенка — на снижение церебральной перфузии и повышение внутричерепного давления. Гипо-ксическое повреждение эндотелиальных клеток ведет к резкому сужению просвета капилляров мозга, вследствие чего возрастает сопротивление притоку крови, возникает феномен, называемый в литературе no-reflow (дефицит кровотока, невосстановление кровотока до нормы вслед за реоксигенацией после периода гипоксии).

>Особое значение в условиях изменяющегося системного артериального давления имеет сохранность или нарушение цереброваскулярной ауторегуляции — механизма, при котором вазоконстрикция и вазодилатация артериол обеспечивают относительно постоянную перфузию при широких колебаниях системного давления. Показано, что плато ауторегуляции мозгового кровотока, характерное для здоровых доношенных детей, резко уменьшается у недоношенных.

G.M.Fenichel (1983) подчеркивает, что потеря ауторегуляции приводит к нарушению линейной зависимости между данными показателями и делает мозг беззащитным перед широкими колебаниями артериального давления. Это способствует либо ишемическому поражению (инсульту), либо кровоизлиянию. В работе Л.Т.Ломако (1990) отмечается, что при перинатальных поражениях мозга у новорожденных в первые дни жизни преобладает гипокинетический тип гемоциркуляции, который в последующем переходит в гиперкинетический. В первые дни жизни отмечается снижение ударного и минутного объемов кровотока, снижение сердечного выброса с повышением тонуса артериальных сосудов. Выраженная прессорная реакция прекапилляров является причиной повышения диастолического давления и снижения пульсового. D.E.Ballot и соавт. (1993) выявили обратную зависимость развития гипоксиче-ских поражений мозга от наличия стойкой легочной гипертензии. Авторы предполагают, что стойкая легочная гипертензия может снизить продукцию свободных радикалов, а следовательно, и возникновение поражений мозга.

Доставка кислорода тканям существенно зависит и от реологических свойств крови. Сохранение жидкого состояния циркулирующей и депонированной крови — одна из задач системы гемостаза, обеспечивающей, кроме того, остановку и предупреждение кровотечений при нарушении целостности сосудистой стенки. Центральным компонентом гемостаза как ауторегуляторного процесса является тромбоцит, осуществляющий взаимосвязь между эндотелием сосудистой стенки с плазменными белками, клетками крови и выполняющий ряд негемостатических функций — регуляцию тканевого роста, ангиоге-нез, пролиферацию нейроглии и т.д.

Общеизвестна провоцирующая роль гипервязкости и полицитемии в патогенезе тромбозов. Структурная вязкость крови существенно повышается при тяжелой асфиксии, полицитемии — факторах риска развития гипоксическо-ишемических поражений головного мозга. Для здоровых новорожденных в первые часы жизни характерна тромбогенная направленность гемостаза с рассеянным внутрисосудистым свертыванием (РВС) крови, сменяющаяся на 3 — 4 - е с у т к и жизни тенденцией к гипокоагуляции и гипоагрегации. У детей с тяжелой и острой асфиксией при рождении тромбогенная направленность гемостаза более выражена, чем у здоровых новорожденных (Вебер И.Н., 1988; Иванов Д.О., 1996; Чумакова Г.Н., 1987, 1998; ШабаловН.П. и др., 1982-1997). Функциональное состояние системы гемостаза существенно зависит от течения беременности: у недоношенных детей, родившихся от матерей, страдавших длительным гестозом (более 4 недель), имеющих хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, уже при рождении может выявляться гипо-коагуляционная и гипоагрегационная направленность гемостаза и в связи с этим возникать различные кровоизлияния, в том числе и внутричерепные.

Необходимо подчеркнуть, что особенности ауторегуляции сосудов головного мозга при гипоксическо-ишемических поражениях мозга зависят от электролитного баланса и ряда биохимических факторов. Показано, что при гипоксии мозга отмечается нарастание концентрации К+ и Н+ во внеклеточной жидкости, что приводит к повышению активности корковых нейронов, дила-тационной способности сосудов и снижению их констриктивной способности. Подобный эффект имеют увеличение концентрации аденозина и осмоляр-ность. В то же время гипоксия вызывает уменьшение концентрации внеклеточного кальция со снижением активности корковых нейронов, увеличением сократительной способности церебральных сосудов и уменьшением их дилата-ционной способности (Sjosjo В.К., 1984). В исследованиях O.Pryds и соавт. (1988) с использованием шХе показано значительное увеличение мозгового кровотока в ответ на гипогликемию (менее 1,7 ммоль/л).

Несмотря на относительную резистентность к внутричерепной гипертензии у новорожденных детей по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми, при тяжелом гипоксическо-ишемическом поражении головного мозга у доношенных детей, тяжелом пери- или интравентрикулярном кровоизлиянии у недоношенных детей возможно повышение внутричерепного давления, которое зачастую приводит к экстенсивному некрозу мозговой ткани (Hill A. et al., 1992). Максимум внутричерепной гипертензии приходится на период между вторыми и третьими сутками жизни, что подтверждают измерения внутричерепного давления в субарахноидальных пространствах ( V o l p e J.J., 1995). У недоношенных детей изменения внутричерепного давления вследствие ишемии мозга имеют определенную специфику: его повышение приходится преимущественно на конец первых суток жизни.

Внутричерепная гипертензия является плохим прогностическим признаком: из 32 детей, перенесших тяжелую гипоксию, у 7 в первые сутки жизни отмечалась внутричерепная гипертензия, из них трое умерло и у четырех развились тяжелые неврологические нарушения. При этом у умерших детей на аутопсии был обнаружен распространенный некроз мозгового вещества (LuptonB.A. etal., 1988).

Р.А.Жетишев (1990) убедительно показал, что при среднетяжелой асфиксии н о в о р о ж д е н н ы х н а 3 — 5 - й день жизни развивается повышение внутричерепного давления, снижение интенсивности мозгового кровотока (после нормализации к концу вторых суток жизни сниженного при рождении и в 1-й день жизни кровотока) и повышение сопротивления кровотоку в мозге. В то же время в первые сутки жизни у детей с острой среднетяжелой асфиксией сопротивление сосудов мозга было уменьшенным по сравнению со здоровыми детьми (адаптивный механизм ауторегуляции мозгового кровотока). У детей с тяжелой асфиксией или среднетяжелой, но развившейся на фоне хронической гипоксии, сопротивление кровотоку сосудов мозга было более высоким, чем в контрольной группе детей, во все периоды наблюдения.

Роль особенностей обмена простагландинов (избыточный синтез вазокон-стрикторных — тромбоксана и др., дефицит вазодилататорных — простацикли-на и др.), избыточного синтеза сосудистым эндотелием лейкотриенов, а также гормонов в дефиците мозгового кровотока, отеке мозга при перинатальной гипоксии до конца не исследована.

Локализация поражений мозга. Существенным моментом в развитии ги-поксическо-ишемических поражений мозга является взаимоотношение церебральной гипоперфузии и сосудистой архитектоники мозга. У доношенных детей церебральная гипоперфузия вовлекает преимущественно кору головного мозга и парасагиттальные зоны на месте разделения бассейнов передней, средней и задней мозговых артерий; у недоношенных детей эти зоны менее ранимы из-за наличия анастомозов с менингеальными артериями, а более уязвимо пе-ривентрикулярное белое вещество в областях между субэпендимальными сосудами и пенетрирующими ветвями передней, средней и задней мозговых артерий (De Reuck J.L., 1984; Hill A. etal., 1992; Volpe J.J., 1995).

Для недоношенных детей при ГИЭ характерно перивентрикулярное размягчение белого вещества мозга — перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ), преимущественно в области наружных углов боковых желудочков около отверстия Монро. Термин перивентрикулярная лейкомаляция обусловлен выявляемым на секции беловатым оттенком очагов поражений. ПВЛ может быть ограниченной одним или несколькими участками или быть диффузной. Микроскопически в начале процесса определяется коагуляционный некроз с дальнейшим центролобулярным склерозом и отсутствием миелинизации, реакцией нейроглии и возможным образованием через 2 недели микрополостей. По данным серийных ультразвуковых исследований, стенки микрополостей далее спадаются, окружающее желудочки белое вещество сморщивается и желудочки расширяются. Пораженная область включает нисходящие двигательные пути, в частности обеспечивающие иннервацию нижних конечностей, что приводит к возникновению спастических парезов ног. Если поражаются более наружные отделы, то страдают и нервные волокна, иннервирующие мышцы рук, и тогда возникают спастические диплегии и тетраплегии. Примерно у 25% детей с ПВЛ в месте поражения возникают ПВК и ВЖК. В заключение стоит отметить, что первоописатель ПВЛ Рудольф Вирхов причиной поражения считал инфекции.

Альфред Брэнн и Джеймс Швартц (1987) в эксперименте на новорожденных обезьянах показали, что такие же поражения коры головного мозга, как у доношенных новорожденных при асфиксии, вызывает частичная пролонгированная внутриутробная гипоксия. У детенышей подопытных обезьян после рождения отмечались судороги, кровоизлияния в сетчатку, а на секции — ци-тотоксический отек мозга с последующими очагами некроза. У обезьян, у которых вызывали тотальную острую асфиксию при рождении (по показаниям КОС, более тяжелую, чем в первой группе обезьян), судорог, кровоизлияний в сетчатку, отека мозга не было. На секции у таких обезьян не отмечено и морфологических поражений коры, но они выявлены в области ствола мозга, та-ламуса, базальных ганглиев, в спинном мозге. А.Брэнн и Дж.Швартц полагают, что при острой кратковременной асфиксии централизация кровотока с усилением тока крови в мозге, сердце, надпочечниках и сокращении кровотока в почках, легких, кишечнике предохраняет кору головного мозга от повреждения.

В случаях острой асфиксии, развившейся на фоне хронической внутриутробной гипоксии, адаптивные возможности гемодинамики исчерпываются и мозговой кровоток резко уменьшается. При хронической внутриутробной гипоксии типичны изменения в базальных ганглиях, таламусе, которые, видимо, и обусловливают сужение адаптивных возможностей гемодинамики в ответ на нарастающую интранатальную гипоксию. Именно эти базальные отделы мозга наиболее активно потребляют глюкозу, а значит, поражаются при недостаточности плаценты, снижении доставки крови и энергии к мозгу.

Очаговые ишемические поражения коры при острой асфиксии — результат в основном тромбозов, гемореологических нарушений, тогда как при пролонгированной острой асфиксии (или развившейся у ребенка, перенесшего хроническую внутриутробную гипоксию) — цитотоксического отека, повреждения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и привлечения в очаг поражения макрофагов и нейтрофилов.

У недоношенных детей вследствие наличия большого количества менинге-альных анастомозов артериол бассейнов передней, задней и средней мозговых артерий ишемических парасагиттальных инсультов не возникает, для них типичны паравентрикулярные поражения (ПВЛ). В зрелой коре головного мозга у доношенного ребенка идет процесс прогрессирующего углубления борозд коры, и именно глубокие отделы дна борозд и чувствительны к гипоксии. Под дном борозд в парасагиттальных участках и возникают инфаркты (потеря и нейронов, и глиальных клеток), очаги коагуляционного некроза — субкортикальной лейкомаляции (СКЛ), приводящие к последующей субкортикальной атрофии, улегирии, атрофии извилин.

Из других типичных для доношенного ребенка постгипоксических поражений мозга отмечаются селективные некрозы нейронов коры и гиппокампа (даже при отсутствии судорог, отека мозга), а также своеобразный патологический процесс в базальных ганглиях, называемый в английской литературе Status marmoratus (мраморность), — гибель нейронов, глиоз и увеличение количества миелинизированных волокон, что придает базальным ганглиям мраморный вид. Эти расстройства могут вести к двустороннему хореоатетозу. Изолированный дефицит нейронов гиппокампа может быть причиной в дальнейшем минимальной мозговой дисфункции, трудностей в учебе.

Цитотоксический отек. Гипоксия и ишемия закономерно приводят к анаэробному метаболизму глюкозы, следствием которого является снижение синтеза высокоэргических фосфатов, поставщиков энергии для нейрона — АТФ, креатинфосфата, нарушению транспорта электронов в митохондриях и образованию избытка свободных радикалов. Снижение содержания АТФ закономерно вызывает недостаточность Na+- и К+-зависимой АТФ-азы и деполяризацию пресинаптических нейронов. В результате происходит выброс возбуждающих аминокислот - аспартата и глютамата (эксайтотоксичность), воздействующих на каинатные, АМРА(ос-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изо-ксозолепропионат) и ЫМОА(Ы-метил-0-аспартат)-рецепторы постсинапти-ческого нейрона. Активация этих рецепторов ведет к открытию каналов Na+, К+ и Са2+, потоку этих электролитов и воды в нейрон, набуханию и гибели нейрона. Поток Са2+ помимо этого вызывает активацию фосфолипазы и повышение синтеза N0, способствующих перекисному окислению липидов и гибели мембраны нейрона. К этому же эффекту приводит активация проте-аз вследствие повышения интрацеллюлярного Са2+. Свободные радикалы вместе с эйкозаноидами активируют тромбоциты, что приводит к реакциям освобождения из тромбоцитов, закупорке до того функционирующих сосудов и распространению ишемии. Развитию ишемии способствует и повреждение избытком свободных радикалов эндотелия капилляров, активация продукции ими лейкотриенов, что стимулирует адгезию лейкоцитов, освобождение хемоаттрактантов, тромбирование сосудов. Важно подчеркнуть, что глю-тамат-кальциевый каскад за счет возбуждения NMDA-рецепторов соседних нейронов способствует распространению поражения и на неишемизирован-ные участки мозга.

Кроме того, поток Са2+ в эндотелий церебральных сосудов провоцирует ва-зоспазм и усугубление ишемии мозга, создавая таким образом порочный круг. По указанному механизму гибели нервной ткани развивается некроз. Через 6—48 ч после эпизода гипоксии или ишемии мозга включается механизм генетически запрограммированной гибели клетки — апоптоз. Процесс апоптоза в нервной системе осуществляется в основном активацией микроглии, приобретающей функции фагоцитоза. В норме у плода по механизму апоптоза гибнет около 50% заложенных клеток нервной системы, причем погибают малодиффе-ренцированные и дефектные клетки. Регуляция этого процесса осуществляется взаимодействием апоптозных, или суицидных, генов ced-3 и ced-4 и антисуицидного bcl-2. Во всех механизмах индукции апоптоза принимает участие транскрипционный фактор р53, синтез которого активируется при первых признаках разрушения ДНК. Установлен полиморфизм гена р53 и связь объема поражения мозга при ишемических инсультах с генотипом р53 (Скворцов В.А., 2003).

Необходимо подчеркнуть, что процесс некроза преобладает в нейронах при острой и тяжелой гипоксии, при избытке Са2+; процесс апоптоза доминирует в нейроглии при более мягкой и длительной гипоксии, при незначительном потоке Са2+ и больше зависит от содержания Zn2+.

В эксперименте на животных (в том числе на плодах и новорожденных) показан профилактический эффект при гипоксическом поражении мозга (уменьшающий его и улучшающий неврологический исход) введения препаратов, блокирующих NMDA-глютаматные рецепторы (ионы магния), антагонистов кальция (верапамил и др.), тромбоцитарных ингибиторов (индометацин и др.), тормозящих образование перекисных соединений (ингибитор ксантиноксида-зы — аллопуринол), связывающих перекиси (супероксиддисмутаза, витамин Е, диметилтиомочевина), эндогенных компонентов клеточных мембран (GMj-ганглиозиды), антагонистов глютамата (производные тормозного медиатора в мозге гамма-аминомасляной кислоты — пирацетам, фенибут), кра-ниоцеребральной гипотермии.

Фоновые состояния также могут влиять на выраженность активации глю-таматного каскада. Так, при гипогликемии через 2 ч уровень глютамата в мозге повышается в 15 раз. Ю.А.Якунин и соавт. (1993) показали как в эксперименте на животных, так и на срезах мозга новорожденных, погибших от асфиксии, резкое торможение активности пиридоксалькиназы. Возникает дефицит пиридоксальфосфата, что приводит к снижению активности пиридоксальзави-симого фермента, катализирующего декарбоксилирование глютаминовой кислоты, и отсюда к нарушению образования гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Ранний (сразу после рождения) цитотоксический отек мозга, механизм которого описан выше, на фоне нормализации газового состава крови и гемодинамики у детей с острой асфиксией в родах самостоятельно (без медикаментозного лечения) разрешается в первые часы жизни. У детей же с асфиксией в родах, развившейся на фоне хронической внутриутробной гипоксии или при сохранившейся на 5-й минуте после рождения оценке по шкале Апгар 3 балла и менее, интенсивность мозгового кровотока остается существенно сниженной как в связи с его невосстановлением из-за повышенного сосудистого сопротивления мозга, так и в результате более низкого системного давления. Это в сочетании с тяжелым метаболическим ацидозом (рН менее 7,0, BE более -12 ммоль/л), описанными выше метаболическими нарушениями приводит к развитию второй стадии отека мозга — вазогенному отеку, опуханию мозга.

Следует обратить внимание на роль антидиуретического гормона (АДГ) в генезе поражений мозга после гипоксии. При асфиксии типичен синдром избыточной продукции АДГ (СИПАДГ), а при ВЖК, гипоксических поражениях гипоталамического питуитарного тракта — синдром недостаточной секреции АДГ (СНАДГ). Оба состояния могут способствовать развитию интерсти-циального отека мозга. Для СИПАДГ характерны гипонатриемия, пониженная осмолярность плазмы, сравнительно высокая осмолярность мочи, выведение натрия с мочой эквивалентно его поступлению, улучшение состояния после ограничения введения жидкости, назначения спиролактона (верошпирона) или индометацина. СНАДГ проявляется полиурией с низкой осмолярностью и плотностью мочи и гипернатриемией, что нередко отмечается у детей с асфиксией и отеком мозга. В литературе есть описания новорожденных, у которых отек мозга при асфиксии был ликвидирован одной инъекцией вазопресси-на (АДГ).

В эксперименте показано, что при введении новорожденным животным эндотоксина кишечной палочки в их мозге могут происходить изменения, подобные тем, которые наблюдаются при хронической внутриутробной гипоксии, — ПВЛ и СКЛ. В связи с этим отметим, что Н.Н.Шабаловой и Н.А.Ахми-ной развивается гипотеза о триггерной (стимулирующей, промежуточной, поддерживающей) роли эндотоксинов кишечной флоры беременной в патогенезе гестозов, и именно у детей от таких матерей развивается ГИЭ.

В зависимости от особенностей течения внутриутробного периода, родового акта, лекарственной терапии матери, сказывающихся на обмене веществ ребенка, у одних детей после перенесенной гипоксии в родах доминирует в клинике эффект накопления возбуждающих медиаторов (в основном глютама-та) — беспокойство, гипервозбудимость и др., у других же — эффект накопления тормозных медиаторов (гамма-аминомасляная кислота), аденозина, эндогенных опиатов, и тогда отмечаются вялость, летаргия, снижение активности рефлексов, мышечного тонуса, срыгивания и др.

Таким образом, патогенетическими механизмами ГИЭ являются: расстройства гемостаза (максимальный дефицит витамин К-зависимых факторов свертывания крови, тромбоцитарные дисфункции могут вызывать или усиливать внутричерепное кровоизлияние); общие метаболические нарушения (гипогликемия, гипокальциемия, гипомагниемия и др. могут стать причиной судорог, резко усиливающих гипоксию мозга), которые резко утяжеляются при голодании ребенка, нерациональном парентеральном питании; дефицит тормозных (ГАМК) и преобладание синтеза возбуждающих медиаторов (глютамата); активированные макрофаги и нейтрофилы, проникающие в мозг вследствие повреждения гематоэнцефалического барьера (активированные макрофаги могут синтезировать глютамат, перекиси, протеолитические ферменты, индуцировать склеротические процессы и др.).

Патогенез постгипоксического процесса в мозге до конца не ясен. Возможно, вступает в свои права и инфекция. В связи с этим снова стоит вспомнить Р.Вирхова, который в 1 8 6 7 г. ввел понятие рано приобретенные лейкоэнцефа-лопатии для описания инфекционных поражений мозга плода и новорожденного. Роль перинатальных инфекций (микоплазменной, вирусной), а также кишечных дисбактериозов в патогенезе перинатальных гипоксических поражений мозга пока не ясна.

Наиболее признанным биохимическим индикатором поражения мозга является содержание в сыворотке крови мозговой фракции (ВВ-изофермент) креатинфосфокиназы, выходящей в кровь при дефектах наружной мембраны нейронов или их гибели. Максимальный уровень этого изофермента в плазме детей, родившихся в асфиксии, наблюдается в конце первых суток жизни. Его концентрация в плазме наиболее высока, если ребенок перенес хроническую внутриутробную гипоксию.

Однако установлено, что внутривенное введение роженице при гипоксии плода пирацетама (5 г в 1 0 % растворе глюкозы капельно, и если ребенок еще не родился, то далее по 2 г каждые 2 ч) приводит к улучшению маточно-плацентарного кровотока и с связи с этим состояния внутриутробного плода, снижает частоту рождения детей в тяжелой асфиксии и уменьшает выраженность подъема концентрации ВВ-креатинфосфокиназы в крови.

Экспериментальные данные по изучению внутриутробной гипоксии на животных показали волнообразные изменения в мозге, когда после короткого периода нейродистрофических процессов под непосредственным влиянием гипоксии в мозге начинают доминировать синтетические, репаративные процессы, которые вновь сменяются нейродистрофическими и т.д. (Жукова Т.П., Пурин Р.В. и др., 1984).

Таким образом, поражения мозга возникают не только в период гипоксии, но и в период, следующий за ней. В ряде случаев это может быть обусловлено постреанимационной болезнью, по ВА.Неговскому (Неговский В.А. и др., 1987), а именно:

эффектом реоксигенации (кислородный парадокс — повреждающее воздействие на нейрон и глию высоких концентраций кислорода);

длительной гипоперфузией и артериальной гипотензией;

активностью протеолитических ферментов;

формированием свободных радикалов и перекисным окислением липи-дов;

интрацеллюлярным накоплением Са2.

В то же время следует помнить, что мозг детей раннего возраста обладает большими пластическими и репаративными возможностями, в том числе и в компенсации дефектов его антенатального формирования. У взрослого человека количество нервных клеток и синапсов в 1 мм3 ткани мозга составляет лишь 40% от такового у детей в возрасте от 1 года до 7 лет, а количество синапсов на одну нервную клетку к этому времени на 20% меньше.

Клиническая картина ГИЭ характеризуется волнообразностью, стадийностью течения. Существует несколько клинических классификаций ГИЭ. Первая ставшая классической стадийная классификация ГИЭ была предложена H.B.Sarnat и M.S.Sarnat в 1976 г. (см. табл. 11.3).

Статическая оценка неврологического статуса в первые часы и день жизни не позволяет с достаточной надежностью судить о тяжести и прогнозе ГИЭ. Основное значение для подобных суждений имеет динамика состояния ребенка.

I.I.Volpe (1995) подчеркивает, что гипервозбудимость, незаторможенность рефлексов, симпатикотония (тахикардия, тахипноэ, расширенные зрачки и др.) при легкой (I степени) ГИЭ держатся обычно не более 1 — 2 суток. Прогноз у подавляющего большинства таких детей — благоприятный.

При ГИЭ средней тяжести, наряду с перечисленными в таблице симптомами, уже в первые часы жизни могут быть периодические вздохи типа гасп или периодическое дыхание типа Чейна—Стокса, приступы брадипноэ или бради-кардии, снижение спонтанной двигательной активности. Во второй половине первых суток жизни у таких детей появляются судороги, но они обычно удовлетворительно контролируются противосудорожной терапией. На вторые сутки жизни мышечный тонус у детей улучшается, но может появиться пронзительный, высокого тона крик, срыгивания, миоклонические приступы, тремор, разбросанные движения. К концу вторых — началу третьих суток жизни

возможны приступы апноэ, признаки внутричерепной гипертензии или отеки мозга. Определенное улучшение состояния ребенка с ГИЭ II степени развивается к концу первой недели жизни. Если неврологическая симптоматика (вялость, гипотония, бедность движений, сопорозное состояние, резкая слабость сосания) сохраняются более недели, то, по I.I.Volpe (1995), неврологические последствия развиваются у 2 0 — 4 0 % детей.

При тяжелой ГИЭ (III степень) сознание первые 12 часов жизни отсутствует, далее может следовать ложное улучшение, но затем сознание вновь утрачивается в середине вторых — третьих суток жизни. Наиболее вероятная причина этого — развитие деструктивных, некротических процессов в мозге без или с цитотоксическим отеком. Приступы остановок дыхания у таких детей появляются уже во второй половине первых суток жизни, а судороги — даже в первой половине. Чем раньше появились постгипоксические судороги, тем тяжелее энцефалопатия и хуже прогноз. Наиболее неблагоприятно появление гипоксических судорог в первые 2—6 ч жизни. Судороги часто рефрактерны к противосудорожной терапии. Не следует забывать, что у детей с тяжелой перинатальной гипоксией нередкой причиной судорог, даже в первые часы жизни, могут быть метаболические нарушения — гипогликемия, гипокальциемия, гипомагниемия и гипераммониемия, а потому необходим мониторинг этих показателей.

Моторные нарушения, мышечная гипотония у разных детей с ГИЭ могут иметь некоторые особенности. У доношенных детей с острой тяжелой асфиксией новорожденных за счет ишемии парасагиттальных отделов к концу первых суток жизни может развиться слабость плеч — у поддерживаемого в подмышечных впадинах ребенка голова уходит в плечи. Об этом же может свидетельствовать и слабость проксимальных отделов — симптом тюленьей лапки. У недоношенных детей более типична слабость ног, вялость, приступы апноэ с брадикардией, малоподвижность, отсутствие сосания, срыгивания и др.

Конечно, особенности течения ГИЭ в раннем неонатальном периоде существенно зависят от фона — сопутствующей патологии и осложнений асфиксии, имеющихся у ребенка (см. гл. VII). Особенно важна ранняя диагностика легочных, сердечно-сосудистых и метаболических расстройств. В ряде исследований показано, что стойкая олигурия (диурез менее 15 мл/кг/сут.) в раннем неонатальном периоде коррелируется с плохим неврологическим выходом, т.е. с высокой частотой неврологических осложнений как в периоде новорожденное™, так и в катамнезе.

Перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) — одно из наиболее типичных осложнений гипоксических состояний у недоношенных детей. Причем, как правило, речь идет о длительной персистирующей гипоксии у детей, родившихся в асфиксии, с последующим развитием пневмопатий, пневмонии. В то же время подчеркивается решающая роль свободных радикалов в патогенезе ПВЛ, а значит неадекватной кислородотерапии. Специфической клинической симптоматики ПВЛ нет. У недоношенных с ПВЛ, диагностированной при компьютерной томографии или на секции, отмечают гипотонию, гипорефлексию, неполный рефлекс Моро (I фаза его), вялость, слабый крик, адинамию, судороги (как эквивалент их может быть ротаторный нистагм и другие оперкулярные пароксизмы), спастические параличи и парезы (особенно типична спастическая диплегия нижних конечностей, которая может сочетаться со спастическим парезом верхних конечностей), отсутствие сосательного и глотательного рефлексов, приступы гипоксии (цианоза).

При нейросонографии П В Л выявляют у 1 0 — 1 5 % детей с очень и экстремально низкой массой тела. Ультрасонографически различают следующие степени тяжести ПВЛ (de Vries L.S., 1994):

первая степень — преходящее повышение эхоплотности перивентрику-лярных зон более 7 дней;

вторая степень — повышение перивентрикулярной эхоплотности в сочетании с мелкими локальными фронтопариетальными кистами;

третья степень — повышенная перивентрикулярная эхоплотность в сочетании с обширными перивентрикулярными кистозными поражениями;

четвертая степень — повышенная перивентрикулярная эхоплотность с распространением в белое вещество мозга и кистами белого вещества.

У выживших детей может развиться как синдром минимальной церебральной дисфункции, дефекты зрения, так и спастическая форма детского церебрального паралича после кистозной формы ПВЛ, выраженный психический дефицит. По данным В.И.Гузевой и А.Е.Понятишина (1998), в 88,9% случаев кис-тозная форма ПВЛ приводит к развитию спастических форм ДЦП и в 44,4% — грубых интеллектуальных расстройств; при бескистозной форме у 37,5% детей выявлены стойкие двигательные нарушения в резидуальном периоде болезни.

Диагноз ГИЭ возможен только при учете комплекса анамнестических данных (течение беременности, состояние внутриутробного плода, течение родов, пособия в родах, медикаментозная терапия матери во время беременности и в родах, оценка состояния ребенка при рождении по шкале Алгар) и анализа динамики клинической картины у ребенка. Клиническая диагностика ГИЭ базируется на использовании клинических классификаций и стандартных неврологических шкалах, которые позволяют разграничить нормальный и девиант-ный неврологический статус. В рамках девиантного неврологического статуса необходимо дифференцировать адаптационные, транзиторные отклонения в неврологическом статусе младенца (транзиторная неврологическая дисфункция новорожденного) и клинические проявления ГИЭ.

Современные методы визуализации (нейросонография, аксиальная компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, γ-сцинтиграфия) дают возможность оценить макроструктуру мозгового вещества, наличие или отсутствие пороков развития, размеры и форму ликворных пространств. Магнитно-резонансная томография является наиболее информативным методом визуализации; с ее помощью удалось установить фазы течения ГИЭ: острая (до 5 дней), подострая (до 20 дней) и хроническая (до 56 дней).

Среди методов нейрофизиологической диагностики ГИЭ необходимо отметить электроэнцефалографию (ЭЭГ). Для диагностики НГИЭ используется рутинная ЭЭГ, которая позволяет распознать различные стадии ГИЭ, суммарная ЭЭГ, ЭЭГ с картированием. Использование ЭЭГ-картирования позволило выявить паттерны основных неврологических синдромов ГИЭ. Сложность ЭЭГ-диагностики у новорожденных заключается в распознавании паттернов церебральной незрелости и патологических паттернов.

Вызванные потенциалы (ВП) являются наиболее информативным методом диагностики, который со 100% точностью позволяет прогнозировать неблагоприятный исход ГИЭ и глухоту (слуховые стволовые ВП), слепоту (зрительные ВП), развитие детского церебрального паралича (соматосенсорные ВП).

Прогноз. Как уже сказано выше, прогноз при ГИЭ зависит от тяжести перенесенной гипоксии, подтвержденной параметрами КОС, тяжести энцефалопатии (при I стадии ГИЭ, по H.B.Sarnat и M.S.Sarnat, прогноз благоприятный, при II стадии — сомнительный, при III стадии — для полного выздоровления неблагоприятный).

У детей, родившихся в асфиксии, самыми грозными симптомами в плане неблагоприятного прогноза и отдаленных неврологических последствий являются: сохранение оценки по шкале Апгар 3 балла и ниже на 5-й минуте жизни (такая оценка на 15-й и 20-й минутах — максимально неблагоприятный прогноз как в плане выживания, так и в случае выживания, ибо у большинства выживших будут иметься тяжелые поражения мозга), появление судорог в первые 8 часов жизни, рецидивирующие судороги, стойкая мышечная гипотония и переходы фазы вялости и гипотонии в состояние выраженной гипервозбудимости и гипертонии мышц-разгибателей. К сожалению, после клинически светлого периода (т.е. при отсутствии грубых отклонений от нормы) у ребенка могут развиться двигательные или сенсорные нарушения и другие неблагоприятные исходы ГИЭ, к которым относят детский церебральный паралич, задержку психического развития, эпилептические припадки, гидроцефалию, синдром дефицита внимания и гиперактивности, поражения зрительного и слухового анализатора, косоглазие.

Существеннейшее влияние на прогноз при ГИЭ оказывает как течение антенатального периода, так и особенности неонатального периода. Так, Л.А.Федорова (2003) показала, что наличие полиорганной недостаточности в острый период у детей с массой тела при рождении менее 1500 г резко ухудшает неврологический исход. Если в острый период зарегистрирована недостаточность двух функциональных систем, то ДЦП, грубая задержка психомоторного развития и/или слепота, тугоухость в возрасте 1 года регистрируются у 47%, при недостаточности трех систем — у 77,7% и четырех и более функциональных систем — у 90% детей. Ухудшает неврологический прогноз ГИЭ развитие у недоношенного ребенка БЛД, сепсиса, некротического энтероколита.

Возможные отдаленные последствия перинатальной ГИЭ в зависимости от характера поражения мозга приведены в таблице 11.4.

Лечение. Лучшим лечением является профилактика и ранняя терапия внутриутробной гипоксии и асфиксии новорожденного. Лечить мозг изолированно невозможно. К мероприятиям, направленным на основные патогенетические механизмы повреждения мозга, относятся: 1) скорейшее восстановление нормальной проходимости дыхательных путей и адекватная вентиляция легких — В В Л или ИВЛ в режиме создания гипокапнии, но без гипероксиемии; 2) ликвидация возможной гиповолемии; 3) поддержание адекватной перфузии мозга как за счет предупреждения даже кратковременных системной (артериальной) гипотензии, так и гипертензии, полицитемии и гипервязкости крови, гиперволемии, в частности, за счет быстрого струйного введения жидкости внутривенно; 4) охранительный режим — профилактика охлаждения,

перегревания, инфицирования, ограничение излишних травмирующих и раздражающих влияний внешней среды; 5) систематическая доставка мозгу энергии в виде глюкозы (вначале при помощи инфузионной терапии — 1 0 % раствор глюкозы, объем которой в первые сутки жизни до 50 мл/кг/сут.); 6) коррекция патологического ацидоза, профилактика и лечение гипогликемии, гипокальцие-мий, гипомагниемий и др. Очень важен мониторный контроль за основными параметрами жизнедеятельности и биохимическими показателями крови (объем — см. гл. VII).

Индивидуальная поддерживающая и коррегирующая терапия с учетом особенностей центральной и мозговой гемодинамики, состояния основных показателей обмена веществ как до начала, так и в процессе лечения, наряду с перечисленными мероприятиями, — золотое правило лечения детей с тяжелой асфиксией, в том числе и отеком мозга.

Отек мозга. Основа лечения — соблюдение перечисленных выше принципов поддерживающей терапии, в том числе ИВЛ в режиме гипервентиляции, ограниченная как по объему (не более 50 мл/кг/сут), так и по темпу проведения инфузионная терапия. Обсуждают следующие направления фармакотерапии больных с отеком мозга: 1) осмотически активные вещества; 2) гормонотерапия — дексаметазон; 3) ноотропные препараты (инстенон, пирацетам, пан-тогам, глицин, глиатилин, семакс); 4) высокие дозы барбитуратов; 5) антикальциевые препараты; 6) салуретики. В зависимости от анамнеза и клинической картины отека мозга у конкретного ребенка каждое из перечисленных направлений терапии может оказаться как эффективным, так и не дать никакого положительного действия. В основном фармакопрепараты показаны при вазо-генном, интерстициальном отеке мозга. Если отек цитотоксический, то эффективность этих препаратов невелика или вообще отсутствует.

Из осмотически активных веществ предпочтителен сорбитол в дозе 0,25—0,5 г/кг внутривенно; препарат вводят однократно медленно капельно в виде 1 0 % раствора.

Дексаметазон также вводится однократно в дозе 0,5 мг/кг.

В многочисленных работах показано, что парентеральное введение фенобарбитала в дозе 10 мг/кг дважды (в первые часы после рождения и повторно через 1 2 — 2 4 ч) достоверно улучшает резистентность нейронов к гипоксии и отдаленные неврологические последствия. Однако в большинстве неонатальных центров такая терапия применяется лишь при судорогах, развившихся в первые часы жизни. Поддерживающая доза фенобарбитала (после нагрузочной в первые сутки 20 мг/кг) — 3—4 мг/кг массы тела в сутки.

В первые сутки жизни, особенно при невосстановившемся диурезе (т.е. на фоне олигурии), салуретики и другие мочегонные обычно неэффективны. Фуросемид в дозе 1 — 2 мг/кг 2 раза в сутки назначают лишь детям старше 2 дней жизни при больших прибавках массы тела (конечно, на фоне ограничения ин-фузионной терапии).

Терапия антикальциевыми препаратами в остром периоде асфиксии новорожденных находится в ситуации исследования, и схемы применения этих препаратов не отработаны.

Ноотропные препараты (от греч. noos — мышление) активно внедряются в неонатологию. Исследования Н.В.Богатыревой и И.В.Сиротиной показали, ч т о фармакокинетика пирацетама (ноотропил) у детей с т а р ш е 5 — 7 - г о дня жизни в принципе аналогична таковой у взрослых. Р.А.Жетищев показал, что струйное внутривенное введение пирацетама в дозе 50 мг/кг детям, родившимся в асфиксии, способствует нормализации показателей мозгового кровотока. По нашим данным, использование пирацетама в упомянутых выше дозах дважды в течение первых часов жизни (при рождении и через 4—6 ч) с последующим повторным назначением с 6-го дня жизни внутрь в суточной дозе 200—300 мг/кг улучшает состояние детей, родившихся в асфиксии, и способствует более быстрой неврологической их реабилитации. Из побочных явлений мы отмечали некоторую стимуляцию судорожной активности, но лишь у детей с судорогами в анамнезе. Кроме того, согласно данным Г.Н.Чумаковой, пира-цетам снижает агрегационную активность тромбоцитов, но этот эффект минимален при разовой дозе препарата 35 мг/кг. И все же если ребенок уже получает по разным показаниям несколько тромбоцитарных ингибиторов, то лучше пирацетам не назначать. Пирацетам способствует более быстрому выведению ребенка из коматозного состояния, в том числе при отеке мозга.

И.В.Сиротина применяла пирацетам в родах у женщин с выраженной плацентарной недостаточностью (диагностирована при помощи ультразвукового исследования плаценты) по следующей схеме: первое введение — с началом родовой деятельности — 2 5 м л 2 0 % раствора пирацетама в 1 0 0 м л 5 % раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида внутривенно капельно в течение 2 0 — 3 0 мин, последующие введения (от 1 до 4 раз с интервалом 2 ч) — 10 мл 20% раствора также внутривенно капельно. Установлено, что такая терапия улучшает течение родов и не увеличивает кровопотерю; повышает устойчивость плода к гипоксии, что проявляется и в улучшении оценки детей по шкале Апгар при рождении, и в снижении частоты неврологических осложнений как в раннем неонатальном периоде, так и при катамнестическом исследовании в течение первого года жизни. В рандомизированных группах детей, родившихся в асфиксии, уровень ВВ-изофермента креатинфосфокиназы (мозговая фракция креатинфосфокиназы) в плазме крови был достоверно ниже на 3-й день жизни у новорожденных, матери которых получали пирацетам в родах.

В качестве ноотропных препаратов, улучшающих трофические процессы в головном мозге, у новорожденных с ГИЭ используют также инстенон (10-15 мг/кг/сут., по этофилину), пантогам (40 мг/кг/сут.), пиридитол (5 капель суспензии на 1 кг массы тела в сутки), фенибут (40 мг/кг/сут.), кортексин (10 мг/кг/сут.) и др. Из этих препаратов пантогам не стимулирует судорожную активность. Церебролизин, курсы витаминов Bj, B^, В12 назначают детям с ГИЗ обычно старше 2 недель. Церебролизин противопоказан детям с судорогами в анамнезе.

Следует подчеркнуть, что вышеперечисленные препараты в неонатологии широко используют лишь в России и странах СНГ, а рандомизированных исследований, в которых была бы доказана их польза, не проводилось. За рубежом упомянутые препараты у новорожденных и грудных детей не применяют. По данным неврологов, специализирующихся на лечении взрослых, рандомизированные исследования показали, что при церебральной ишемии в первые 3-6 ч эффективны глиатилин (Одинак М.М., Вознюк И.Α., 1999), инстенон (Скоромец А.А., 1999), глицин и семакс (Скворцова В., 2003). Подробнее о применении ноотропов у детей можно прочесть в нашем обзоре (Шаба-лов Н.П. и др., 2001).

Читать далее: Судорожный синдром