ЧАСТЬ I БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
Глава 1. КЛИНИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
Печень — крупнейший из внутренних органов человека- Масса ее 1200—1600 г. Печень расположена под диафрагмой, в основном в правом верхнем квадранте живота, левая ее доля заходит в левое подреберье. На нижней, висцеральной поверхности определяется короткая глубокая бороздка — ворота печени.
Наиболее распространено деление органа на правую и левую доли, которые в свою очередь состоят из сегментов. Всего насчитывается 8 сегментов. К каждому из них подходят ветви воротной вены, печеночной артерии, а выходят желчный проток и печеночная вена.
На нижней поверхности печени, примыкающей к воротам, расположена небольшая хвостатая (спигелиева) доля. Она соответствует I сегменту (рис. 1).
Более 60% клеток печени составляют гепатоциты, около 15— 20% — эндотелиальные клетки, остальные — протоковые, соединительнотканные и другие клетки. Основу структуры печени, по традиционным представлениям, составляет долька. Центр печеночной дольки — печеночная вена; радиально от нее располагаются гепатоциты, образуя балки. На периферии дольки, примыкая к ней, находится портальное поле (портальный тракт) с мелкими разветвлениями воротной вены, печеночной артерии и желчного протока.
Наиболее ранима зона центра дольки, примыкающая к центральной вене. Интоксикации (в первую очередь алкогольная), сосудистые поражения наблюдаются именно в этой зоне. Иммуновос-палительные процессы, возникающие при вирусных заболеваниях, поражают прежде всего пограничную зону между собственно долькой и портальным трактом.
В последние десятилетия представления о структуре печени углубились. Существует ацинарно-зональное деление. В центре аци-иуса находится так называемая портальная триада: ветвь 2-го порядка воротной вены, сопутствующая ей ветвь собственной пече ночной артерии и соответствующая ветвь мельчайшего желчного протока. Зона, примыкающая к ней, обозначается как первая, соседняя с ней — вторая и наиболее удаленная — третья. В после дующем изложении встречаются ссылки как на традиционную схему строения, так и на ацинарно-зональную.
Роль печени в жизнедеятельности организма в разные времена оценивалась по-разному. В Древнем Вавилоне печень считалась центральным органом человека — местопребыванием души, поэтому в лечении подобных больных принимали участие не только врачи, но и жрецы.
Гиппократ также отводил печени важное место, считая ее органом, ответственным за образование желчи и крови. С небольшими изменениями эта точка зрения сохранялась в течение столетий. В XVII в. после открытия системы кровообращения считалось, что печень обладает лишь желчеобразующей функцией. В XIX в. наступила новая эра в учении о печени. Клод Бернар отмечал важную роль печени в обмене веществ. И. П. Павлов оценил роль печени в нейтрализации токсичных продуктов, поступающих с кровью воротной вены из кишечника, описав так называемое мясное отравление. В XX в. печень снова приобретает почти вавилонское значение, однако часть ее жизненно важных функций до сих пор не разгадана.
К настоящему времени печени отводится центральное место в сложных процессах преобразования, накопления и синтеза различных форм белков, жиров, углеводов, пигментов и биологически активных веществ, в первую очередь гормонов.
Печень играет важную роль в обезвреживании токсичных и инфекционных агентов как эндогенного, так и экзогенного происхождения, осуществляя барьерную и защитную функцию. Она способна адаптировать к нуждам организма продукты, поступающие из кишечника. Стенка тонкой кишки является основным представителем первого форпоста, контролирующего поступление пищевых продуктов и веществ из просвета кишечника. Печень —второй и, можно сказать, окончательный форпост, который допускает значительную часть этих продуктов в кровь. Многие из них проходят химическую адаптацию, прежде чем смогут отвечать строгим требованиям, предъявляемым к составу крови. Среди веществ, подлежащих преобразованию в печени, большое внимание уделяется эндотоксину — липополисахариду, продукту грамотрицательной кишечной флоры. Процесс обезвреживания токсичных веществ в пе чени осуществляется благодаря выделению средних молекул, связанных с белком, тогда как почки выделяют продукты, не связанные с белком.
Поддержание на постоянном уровне основных компонентов жизнедеятельности организма н обезвреживающая функция — два основных направления деятельности печени, тесно взаимосвязанных.
Несколько искусственно выделяют следующие основные функции печени: 1) поддержание стабильного содержания глюкозы в сыворотке крови — глюкостат (эта функция, безусловно, является жизненно важной); 2) поддержание стабильного содержания аминокислот в сыворотке крови — аминоацидостат; 3) поддержание стабильного содержания высокодисперсных белков сыворотки крови за счет синтеза и разрушения, в частности альбумина, прокоагу-лянтов, трансферрина и др.; 4) удаление большей части продуктов метаболизма азотистых соединений, в первую очередь путем превращения аминогрупп, включая аммиак в мочевину; этот процесс тесно связан со стабилизацией рН сыворотки крови; 5) усвоение пищевых триглицеридов и жирных кислот—носителей энергии; 6) производство желчи, включая синтез двух ее компонентов — холестерина и желчных кислот. Важна ее роль в обмене липопро-' теинов; 7) участие в обмене гормонов, в первую очередь поддержание их уровня на периферии; 8) участие в метаболизме и деградации лекарств и других ксенобиотиков.
Для нормальной функциональной деятельности печени, кроме рабочего состояния ее паренхимы, необходимы нормальное кровоснабжение и полноценный отток желчи.
До детального разбора функции гепатоцитов остановимся на работе элементов ретикулоэндотелиальной системы печени (система фагоцитирующих макрофагов).
Некоторые исследователи [Tomas et al., 1973, 1976] полагают, что в печени локализовано до 90% всех элементов этой системы человека частично благодаря синусоидам, с которыми связано большинство клеток, относимых к ретикулоэндотелиальным. Ретикуло-
эндотелиальные клетки печени называют также синусоидальными. Их имеется несколько видов.
Купферовские клетки (звездчатые ретикулоэндотелиоци-ты) захватывают различные чужеродные частицы, включая старые клетки, а также опухолевые клетки, бактерии, дрожжи, вирусы, паразиты. При диссеминированном внутрисосудистом свертывании (ДВС) они захватывают денатурированный белок и отчасти разрушают фибрин. Эти же клетки накапливают изношенные белки крови. Специфический эндоцитозный эндотоксин звездчатых рети-кулоэндотелиоцитов способствует секреции некротизирующего тумор-фактора (TNF), интерлейкинов, коллагеназы и лизосомальных гидролаз. Секрет этих клеток содержит простагландины, их специфическая мембрана богата рецепторами к инсулину, глюкагону, липопротеинам. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты играют важную роль в разрушении инсулина и особенно глюкагона, по-видимому, большую, чем гепатоциты. Рецептор к ацетилглюкозамину помогает связывать комплексы, содержащие IgM. Опсонины, фибронектин и иммуноглобулины способствуют распознаванию и ускорению эндоцитоза этих клеток.
Эндотелиальные клетки участвуют в регулировании объема синусоидов, обладают Fc-рецепторами, способными связывать комплексы, содержащие IgG. Этот механизм используется как противовирусная защита. Они участвуют в накоплении и разрушении изношенного белка.
Липоциты, или жиронакапливающие клетки Ито (звездчатые клетки), расположены в пространствах Диссе. Они похожи на фиб-робласты. Участвуют в обмене витамина А и других жирорастворимых витаминов. При повреждении печени они мигрируют в зону центральной вены, где участвуют в фибробластозе, секретируя коллаген типа I—IV и ламинин. Процесс фибробластоза нарастает при портальной гипертензии и снижении синтеза белковых субстратов гепатоцитами. Другая функция клеток Ито, по-видимому, связана с накоплением лимфы и плазмы в пространстве Диссе (перисинусои-дальное пространство) и, возможно, способствует образованию асцита.
Одна из важнейших задач синусоидальных клеток — борьба с бактериемией и вирусемией. Механизм повреждения этой функции неясен. У больного с выраженными формами цирроза печени фагоцитоз резко нарушен. Это можно показать на примере элиминации коллоидной серы, меченной технецием [Rimola A. et al., 1966, и др. ]. В клинических условиях определение фагоцитоза печени представляет трудности. Приходится ориентироваться на то, что показатели фагоцитоза достаточно четко коррелируют с элиминацией индоциана, повышением концентрации гамма-глобулина и снижением концентрации фибронектина сыворотки крови, а также вне-печеночным поглощением технеция при сцинтиграфии печени.
В целом можно считать, что нормальная функция синусоидальных клеток играет важную роль в поддержании жизнеспособности гепатоцитов. При их повреждении печень становится более чувствительной к обычной концентрации эндотоксинов. Повреждение
звездчатых ретикулоэндотелиоцитов отчетливо снижает детоксици-рующую функцию печени.
Переходим к функции гепатоцитов. Вопросы поступления и последующего транспорта веществ внутри гепатоцита разработаны недостаточно. В последние годы уточнена до известной степени роль клеточных рецепторов, а также внутриклеточных химических носильщиков — лигандинов.
Процессы поступления в гепатоцит вещества и его продвижения по клетке можно разделить на две фазы: 1)инкорпорация, т. е. внедрение вещества в печеночную клетку; 2) последующее преобразование рецепторов и лигандинов.
Большинство свободных протеинов и гликопротеинов, а также гормонов и других биологически активных веществ внедряется в гепатоцит через базально-латеральную мембрану синусоидов, используя при этом транспортные белки — лигандины. Последние связываются с рецептором гепатоцита с помощью сиаловых кислот. Образовавшийся лигандрецепторный комплекс, включающий транспортируемое вещество, инвагинируется в клетку и образует пузырек, в большинстве случаев покрытый специфическим белком — клатрином.
При слиянии нескольких пузырьков образуется эндосома. На этой фазе происходит разделение лигандрецепторного комплекса и доставленного в клетку вещества. Рецепторы снова возвращаются к синусоидальной мембране. Определенная часть лигандинов ката^ болизируется в лизосомах. Перемещение эндосом в цитоплазме частично обусловлено изменением рН.
Намечается два основных пути поступления веществ в гепатоцит.
Первый из них можно назвать прямой дорогой. В этом случае пузырьки с лигандрецепторным комплексом перемещаются по цитоплазме, не попадая в ГЭРЛ. ГЭРЛ — аббревиатура основного транспортного механизма клетки, включающего пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи), эндоплазматический ретикулум и лизо-сомы. В качестве примера вещества, пользующегося прямой дорогой, можно назвать малоизменяемый в гепатоците димерный IgA.
Вторую дорогу называют непрямой, или лизосомальной. При этом пузырек попадает в ГЭРЛ, где вещество преобразуется и по элементам ГЭРЛ попадает к билиарному полюсу. Непрямой, или лизосомальный, путь использует эпидермальный фактор роста и другие вещества.
Для инсулина характерны оба пути передвижения, но чаще — непрямой.
Переходим к изложению отдельных функций печени.
Читать далее: 1.1. УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН